急性髓细胞白血病（AML）是一类侵袭性高、异质性显著的血液系统恶性肿瘤。对于不适合接受强化化疗的患者，BCL-2抑制剂 Venetoclax（维奈托克）联合 Azacitidine（阿扎胞苷）（简称 VEN/AZA）已逐渐成为重要的一线治疗选择之一。但在临床实践中，仍有相当一部分患者在起始治疗阶段即表现为不敏感，或在一段时间缓解后出现复发。目前尚缺乏能够在治疗前精准识别真正获益人群的可靠生物标志物，这一问题已成为制约 AML 精准治疗进一步推进的关键瓶颈。

该研究首先基于BeatAML、FPMTB 等大规模体外药物筛选队列，系统分析不同 AML 患者样本对 Venetoclax 和 Azacitidine 单药的敏感性分布特征。结果发现，不同患者亚群在两种药物上的反应存在“互补性敏感”模式：部分患者对 VEN 更为敏感，而另一些患者则对 AZA 反应更好。这种“互补性靶向”特征，有助于理解在真实世界研究中所观察到的 VEN/AZA 联合应用时的协同治疗效应。

在此基础上，研究团队整合了RNA-seq 数据，比较体内及体外对 VEN/AZA 敏感和耐药样本的转录组特征，筛选出一组与药物敏感性或耐药性持续相关的核心基因集。随后，结合 CRISPR-Cas9 筛选数据和多种细胞功能实验，对其中关键基因的作用进行了验证。结果显示，抑制 BCL2L1 与 PINK1 可以显著增强 AML 细胞对 VEN/AZA 的药物敏感性，提示线粒体凋亡通路以及代谢重编程在药物应答过程中发挥重要作用。这些发现进一步证明，特定基因表达状态的调控可显著影响 AML 对 VEN/AZA 治疗的敏感性，并为理解其生物学机制提供了重要线索。

在上述生物学基础之上，团队应用机器学习方法构建了八基因随机森林模型RF8。该模型在训练队列中表现出稳定的预测能力：模型输出的概率值与患者达到 CR/CRi 的比例呈近似单调递增关系，即 RF8 分数越高，患者获得缓解的可能性越大。更为重要的是，在四个独立验证队列（合计 498 例患者）中，RF8 的预测性能同样保持稳健。

进一步分析表明，RF8 分数在一定程度上能够反映不同基因突变所带来的功能性影响：携带 TP53 突变的患者多集中于 RF8 低分组，并伴随较低的应答率；而 DNMT3A、IDH2、CEBPA 等基因突变则更常见于 RF8 高分组，并与更佳的治疗效果相一致。与现行 ELN2022、ELN2024 等风险分层体系相比，RF8 在事件无进展生存（EFS）和总生存（OS）的预测中表现出更低的 Brier 评分和更高的 C-index，提示其在风险评估方面具有一定优势。

值得关注的是，RF8 输出的是 0–1 之间的连续概率值，从而形成具有“单调性”的评分梯度：随着 RF8 分数不断升高，患者达到 CR/CRi 的概率从接近 0% 逐步增加至接近 100%。通过设置如 0.37、0.67 等不同阈值，模型可以将患者划分为“高获益概率”与“低获益概率”人群，为治疗前的方案选择提供定量参考。与传统三层或四层的风险分层模式相比，这种“基于概率的疗效预估”方式，更便于临床医生在个体层面与患者进行沟通和决策：对于高分患者，医生可以更有信心地选用 VEN/AZA 方案；而对于低分患者，则有理由更早考虑替代或联合治疗策略，以最大限度降低无效治疗带来的时间与风险成本。

总体而言，该研究通过整合多维度数据，首次提出了基于机器学习的预测AML患者对VEN/AZA治疗应答及生存结局的模型。该模型在多个独立队列中表现稳健，不仅弥补了现有基因突变和风险分层模型在VEN/AZA治疗患者中的局限，还具备模型简洁（仅8基因）、可扩展至标准化检测、具备转化潜力（已申请国家发明专利）等特点，有望支持临床决策与前瞻性试验设计。此研究推动AML精准治疗树立了实用范例，未来有望发展为临床常规检测及决策辅助工具，助力患者群体从VEN/AZA治疗中获得最大获益。