抑郁症（MDD）是一种全球高发的致残性精神疾病，不仅包括持续的情绪低落、快感缺失、认知症状等症状1,2，失眠也是尤为突出的症状表现——高达80%-100%的患者在抑郁发作期间经历失眠症状2，且二者形成恶性循环：失眠通常会加重抑郁症的其他症状与复发风险，成为临床治疗中亟待破解的 “双重困境”。
目前一线抗抑郁药物（如SSRIs、SNRIs）的抑郁症状缓解率仅约40%，且对睡眠症状的改善效果有限，多数患者的失眠问题持续存在，严重影响患者的长期预后1。近年来，双食欲素受体拮抗剂（DORAs）作为一类新型药物，因其独特的作用机制——通过拮抗食欲素系统来促进睡眠启动与维持——在失眠治疗领域崭露头角1。鉴于睡眠与抑郁之间存在密切的病理生理联系，食欲素系统与应激反应、奖赏通路及情绪调节存在共同生物学基础3，为DORAs可能直接或间接改善抑郁症状提供了理论可能，使其成为临床关注的新焦点。
近日，Journal of Psychiatric Research发表的一项系统综述1全面梳理了三款DORAs类药物（达利雷生、莱博雷生、苏沃雷生）在MDD伴失眠人群中的疗效、安全性及药理学特征。为深入解析该研究的临床价值，我们特别邀请北京大学第六医院司天梅教授进行深度解读，为精神科临床实践提供循证依据与用药参考。
核心结果全景：
不同DORAs的疗效与安全特征
该综述全面检索评估了截至2025年1月前的相关临床及临床前基础研究，共纳入19项符合标准的研究，其中达利雷生6项、莱博雷生6项、苏沃雷生7项；涵盖健康人群、失眠障碍及MDD共病失眠患者。研究核心终点包括：睡眠结构参数（睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间、总睡眠时间等）、抑郁症状评分、安全性指标（不良事件发生率、严重程度）及药理学特征。
三种DORAs均能有效改善失眠症患者的客观及主观睡眠参数，包括缩短睡眠潜伏期（SOL）、减少入睡后觉醒时间（WASO）以及增加总睡眠时间（TST）。其中，达利雷生和莱博雷生的长期研究数据较为充分：
达利雷生：两项III期RCT显示，25mg和50mg剂量治疗1个月和3个月后，均能持续显著改善WASO、SOL和TST。在老年亚组中同样有效，安全性良好。III期拓展研究提示，达利雷生50mg治疗1年，可持续显著改善患者自我报告的总睡眠时间（sTST）、失眠日间症状和影响问卷（IDSIQ）总分及各领域分，且有临床意义4。
莱博雷生：为期12个月的长期研究证实，5mg和10mg剂量能持续改善主观睡眠指标，并增加多导睡眠图监测下的总睡眠时间，特别是快速眼动（REM）睡眠和N2期睡眠。
苏沃雷生：短期研究显示能改善睡眠效率（SE）和TST，尤其增加REM睡眠。
这是本综述关注的核心。总体而言，DORAs在改善共病失眠的抑郁症患者睡眠方面效果明确，但对核心抑郁症状的直接改善作用“中等”，仍需更多高质量研究。
达利雷生：该综述纳入的一项为期3个月的自然观察性研究显示，在使用达利雷生（50mg）治疗精神障碍（包括MDD）伴失眠患者中，不仅失眠严重程度指数（ISI）显著下降（3个月时80%患者达到失眠缓解），而且贝克抑郁量表（BDI-II）评分和自杀意念量表（SSI）评分也显著改善；多元回归分析提示，抑郁症状的改善与失眠严重程度的改善独立相关5。这提示改善失眠可能带来情绪上的获益。此外，多项研究进一步证实，达利雷生治疗抑郁/焦虑共病失眠，既能有效改善失眠症状，还可助力患者调节情绪状态，减轻抑郁与焦虑程度，且该疗效在长达24个月的持续治疗中可保持稳定6,7,8。值得注意的是，近期一项日本真实世界研究也以此提供了佐证，达利雷生能显著改善MDD、焦虑症及精神分裂症患者共病的失眠症状（基于阿森斯失眠量表评估）9。
莱博雷生：一项为期1周的开放标签研究和一项8周的回顾性观察显示，莱博雷生能改善精神病性障碍（含MDD）患者的睡眠，并伴随主观精神疾病严重程度的轻度改善。
苏沃雷生：数项短期研究显示其能改善MDD患者的睡眠质量和部分睡眠参数，但对抑郁量表（如BDI-II）评分的影响有限，与右佐匹克隆相比未显示优势。
三种药物的安全性和耐受性总体良好，大多数不良事件为轻度至中度，最常见的是嗜睡、头痛、头晕、疲劳，严重不良事件罕见。
次日功能影响：这是评估失眠药物安全性的关键。综述表明，在推荐治疗剂量下，达利雷生和莱博雷生均表现出较低的次日残余效应风险。达利雷生因其较短的半衰期和快速的受体解离特性，在此方面可能更具优势。苏沃雷生在较高剂量时次日镇静风险增加。值得一提的是，在另外一项对三款DORAs的网络荟萃分析中提到，除达利雷生50mg外，其他DORAs药物均与日间嗜睡发生风险较高相关10。
其他安全性关注点：无证据表明DORAs会增加自杀风险（基于FAERS数据库的分析）。对于老年患者或合并用药（尤其是CYP3A4抑制剂/诱导剂）者，需根据药代动力学特点（特别是半衰期和代谢途径）谨慎选择药物和剂量，以规避跌倒等风险。
从证据到实践：
DORAs个体化用药的关键考量
基于当前证据，DORAs为临床医生处理抑郁症以及其他精神疾病共病失眠这一难题提供了重要药物选择。在临床决策时，除权衡疗效与安全性外，充分了解并利用三种药物在药理学与药代动力学上的差异，是实现个体化治疗的关键。其中，达利雷生半衰期符合人体生理睡眠时长需求，基本无次日残留效应，在改善日间功能方面带来独特获益。
表. 三种DORAs的药代动力学差异及临床启示
结语
失眠与抑郁症常如影随形，互为因果。以达利雷生、莱博雷生、苏沃雷生为代表的DORAs，通过靶向调节睡眠-觉醒系统的核心——食欲素通路，为改善抑郁症患者的失眠问题提供了机制新颖、疗效确切的治疗选择。综合现有证据，达利雷生以其较短的半衰期、改善日间功能以及在改善睡眠同时可能带来情绪改善的获益，展现出独特的临床应用价值。临床医生应充分理解这类药物的药理学特性，将其作为抑郁症综合治疗策略中有价值的一部分，用于精准管理共病的失眠症状。我们期待更多高质量的长期研究，进一步阐明DORAs在抑郁症全程治疗中的地位，以及其改善睡眠后所带来的远期心身获益，最终为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。（终）
参考资料：
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2. Carpi M, Palagini L, Fernandes M, et al. Clinical usefulness of dual orexin receptor antagonism beyond insomnia: Neurological and psychiatric comorbidities. Neuropharmacology. 2024;245:109815. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109815
3. Han Y, Yuan K, Zheng Y, et al. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.
4. Palagini L, Alfi G, Gurrieri R, et al. Early experience with the new DORA daridorexant in patients with insomnia disorder and comorbid mental disturbances: Results of a naturalistic study with 3 months follow-up. J Sleep Res. 2024;33(6):e14196. doi:10.1111/jsr.14196
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7. Palagini L, Alfi G, Aquino G, et al. Emotion Regulation and Executive Functions in Insomnia Disorder Comorbid With Mood and Sedative-Hypnotic Use Disorders: Findings From a Naturalistic Longitudinal Study Employing Daridorexant in the Management of Chronic Insomnia. J Sleep Res. Published online July 21, 2025. doi:10.1111/jsr.70158
8. Laura Palagini (Italy). Effects of DORA daridorexant in the long- term treatment of insomnia disorder: findings from a naturalistic two years follow up. 2025 年世界睡眠大会.263
9. Kono S, Nishiyama T, Nakano S, Ishimoto Y, Horikoshi S. Real-World Effectiveness and Safety of Daridorexant in Japanese Patients With Insomnia: A Multicenter Observational Study Evaluating Four-Week Changes in Athens Insomnia Scale Among 54 Participants. Cureus. 2025;17(11):e97174. Published 2025 Nov 18. doi:10.7759/cureus.97174
10. Kishi T, Ikuta T, Citrome L, et al. Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Transl Psychiatry. 2025;15(1):211. Published 2025 Jun 24. doi:10.1038/s41398-025-03439-8
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