作者：曾添成,李玉梅,吴海玉,苏永华等，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科,上海市中医药研究院皮肤病研究所

摘要

目的探讨烟、酒、咖啡、茶的摄入与黄褐斑之间的因果关系,为后续实验研究与临床防治提供理论依据。方法运用两样本孟德尔随机化的方法研究烟、酒、咖啡、茶的摄入与黄褐斑之间的因果关系,运用多变量孟德尔随机化的方法探究两样本孟德尔随机化的阳性结果与黄褐斑之间的因果关系。

结果

两样本孟德尔随机化结果表明,根据主要结局指标:茶摄入与黄褐斑的发病风险呈负相关[IVW法:β=-4.10,sE=1.95,P=0.04,OR(95%CI)=0.02(4×10-4 ～0.76)],敏感性分析结果表明因果关系稳健(IVW法:P=0.23,MR-Egger法:P=0.23),且无水平多效性(P=0.36)。次要结局指标MR-Egger法表明:酒精摄入与黄褐斑发病风险呈负相关[MR-Egger法:β=-1.06,sE=0.51,P=0.04,OR(95%CI)=0.35(0.13～0.94)],敏感性分析结果表明因果关系稳健(IVW法:P=0.19,MR-Egger法:P=0.25),且无水平多效性(P=0.08)。其他暴露因素:酒精摄入频率[IVW法:P=0.16,OR(95%CI)=0.51(0.20～1.31)]及咖啡[IVW法:P=0.40,OR(95%CI)=0.38(0.04～3.64)]与烟[IVW法:P=0.55,OR(95%CI)=1.26(0.59～2.73)]的摄入与黄褐斑的发病风险之间并无相关性。多变量孟德尔随机化分析可显示一组相关暴露对结局的独立效应,以茶摄入为暴露因素,在控制酒精摄入为变量并排除潜在相关性后,茶摄入对黄褐斑有直接的负向因果关系[β=-4.34,sE=2.06,P=0.03,OR(95%CI)=0.01(2×10- 4 ～0.74)]。

结论

茶的摄入可降低黄褐斑的发病率;排除茶摄入的潜在相关性后,以饮酒为暴露因素对黄褐斑无明显相关性,咖啡和吸烟与黄褐斑无明显关联。

讨论

本研究采用两样本与多变量孟德尔随机化的方法,研究了烟、酒、咖啡、茶摄入与黄褐斑之间的因果关系,排除了混杂因素的影响,使研究结果更为可靠。结果表明,茶摄入与黄褐斑的发生存在明显的因果关系,其因果关系在两样本与多变量孟德尔随机化中均为阳性,多变量孟德尔随机化可排除酒精和茶摄入可能存在的潜在相关性,以茶摄入为暴露因素在控制酒精摄入为变量并排除潜在相关性后,茶摄入对黄褐斑有直接的负向因果关系,证据等级可靠,故茶摄入可降低黄褐斑的发生风险;酒精摄入与黄褐斑的因果关系在两样本孟德尔随机化中为阳性,酒精摄入可能会降低黄褐斑的发生,但在多变量孟德尔随机化中为阴性,表明排除茶摄入的潜在相关性后以饮酒为暴露因素对黄褐斑的发生无明显相关性。而咖啡、吸烟与黄褐斑的发生无明显相关性。

茶中含有多种有效活性成分,包括多酚类、色素类、蛋白质和氨基酸、嘌吟碱、糖类、芳香物质等,其中多酚类包括儿茶素类、黄酮及黄酮苷类、花青素和花白素类、酚酸和缩酚酸类物质;色素类包括叶绿素、胡萝卜素、叶黄素等脂溶性色素与黄酮醇及黄酮苷、花青素、儿茶素氧化产物等多酚类化合物等水溶性色素[19-20] 。茶多酚是茶的主要组成成分,临床实验结果证实,口服茶多酚对黄褐斑有相应的治疗作用[21] ,其可有效降低黄褐斑的面积、减轻黄褐斑的色素沉着;动物实验表明,茶多酚对UVB诱导的豚鼠皮肤色素沉着有抑制作用[22] 。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶中含量最丰富的多酚类化合物,相关实验结果显示,EGCG具有较强的抗氧化活性,其还可下调Ha CTa细胞中的caspase-8与caspase-3,表明其对自由基诱发的细胞调亡具有预防效果,可减少黑色素瘤细胞中黑色素的分泌和产生[23] ,其还可抑制与下调UVB诱导的NF-k B的活化和易位、i NOS m RNA的表达和一氧化氮(NO)的产生,进而对UVB诱导的皮肤损伤起到保护作用。咖啡酸、p-香豆酸是茶中酚酸的成分,环己酯和咖啡酸的仲酰胺衍生物可有效拮抗α黑素细胞刺激素(α-MSH)刺激的黑色素生成[24] ,对香豆酸可能会干扰L-酪氨酸的作用,以控制α-MSH对酪氨酸酶的表达[25] 。原花青素是多酚类化合物的另一主要组成成分,临床研究证实,口服原花青素+维生素A、C、E可有效降低黄褐斑患处的色素沉着程度与黄褐斑严重程度和面积指数(MASI)评分[26] 。茶红素与茶黄素是红茶发酵过程中产生的主要成分,茶黄素具有较强的氧化还原能力,其在DPPH自由基清除、ABTS清除、Cu2+ 还原方面均展现了较强的氧化还原机制[27] 。类胡萝卜素、叶绿素、叶黄素是绿茶中的脂溶性色素,胡萝卜素具有较强的氧化还原能力,目前常用于黄褐斑的治疗[28] 。临床实验表明,外用叶绿素复合盐凝胶可治疗轻度至中度光损伤[29] 。

本研究结果表明,酒精摄入可能会导致黄褐斑的发生风险降低,但由于其主要评价指标IVW法为阴性,阳性结果为次要评价指标MR-Egger法,MREgger法在回归时考虑截距项的存在,但是根据敏感性分析酒精摄入数据不存在异质性及水平多效性,故最终结果应参考主要结局指标IVW法的研究结果。而多变量孟德尔随机化分析结果提示在排除茶摄入的潜在相关性后,不存在相应的工具变量SNP,故在排除茶摄入的潜在相关性后以饮酒为暴露因素对黄褐斑的发生无明显相关性。

相关实验研究表明,酒精可显著影响黑素细胞的发育过程,与非酒精处理的斑马鱼胚胎相比,酒精处理后斑马鱼样本的黑素细胞数量明显下降,且黑素细胞在总表面积、大小、排列和黑素小体数量上与对照组相比存在显著差异[30] 。一项涉及双胞胎与皮肤光老化相关的环境因素分析显示,饮酒与光损伤的严重程度呈负相关[31] 。但也有研究表明,乙醇的摄入以乙醛脱氢酶2(ALDH2)活性依赖的方式诱导皮肤色素沉着[32] 。故酒精摄入是否会影响黄褐斑的发病需要更进一步的研究,而不同酒的种类由于其酿制原料不同可能会对研究结果产生影响,后续也将待IEUopen GWAS数据库与GWAS数据库的数据更加全面后,针对不同酒精饮品,包括啤酒、葡萄酒、白兰地、伏特加等进行后续分析。吸烟被证明与皮肤脂质的紊乱[33] 、表皮厚度的增加有关[34] ; 体外实验表明,水溶性烟草烟雾提取物可通过黑素细胞中β-catenin与AhR介导色素沉着的加重[35] 。

但临床研究显示,吸烟并非为色素沉着不良的独立危险因素[36] ;一项日本的研究也表明,吸烟对皮肤的整体黄度有影响,但与面部的黑色素含量并无联系[37] 。咖啡作为一种常见的饮品,本研究验证其与黄褐斑的发生并无直接的因果关系,但针对咖啡摄入与黄褐斑生成是否存在间接关系,目前缺少较为可信的临床与实验数据,可作为未来进行流行病学与基础实验研究的方向。

本研究存在一定的局限性,首先暴露与结局数据均来自欧洲样本,其次作为结局因素的黄褐斑样本量偏小,可能会对结果产生影响。

综上所述,茶摄入与黄褐斑的发生存在因果关系,具体表现为茶摄入会降低黄褐斑的发病风险。提示临床科普及预防性治疗中可以鼓励黄褐斑高危人群多饮茶,茶作为一种较为普及且安全性较高的饮品,在未来的黄褐斑防治中可能发挥重要作用,同时茶的相关提取物与有效活性成分可能是未来预防黄褐斑的潜在来源。

利益冲突:所有作者均声明无利益冲突

参考文献略。

来源：中国皮肤性病学杂志2025年11月第39卷第11期

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