作者：谢琦琦,范露,万新霞,陈红,赵琰等,江西省妇幼保健院辅助生殖中心生殖健康与优生优育江西省重点实验室,南昌大学江西医学院,南昌大学第一附属医院生殖医学科

子宫内膜容受与胚胎植入是一个复杂的生物学过程,涉及多种因素的相互作用,包括激素调节、细胞间通讯及免疫反应等。近年来研究表明,脂肪因子在这一过程中也发挥了重要作用。脂肪因子是由脂肪组织分泌的一类具有广泛生物活性的蛋白质,通过内分泌、旁分泌或自分泌的方式参与多种生理和病理过程,如能量代谢、炎症反应和免疫调节等。本文对脂肪因子在子宫内膜容受性中的作用及相关机制研究进展进行综述。

一、瘦素

瘦素是一种由肥胖基因编码的16k Da多肽激素,主要由白色脂肪组织分泌入血液,同时广泛分布于子宫、心脏、肾脏、肝脏、卵巢以及下丘脑等多个组织器官。瘦素通过与其特异性受体结合,经酪氨酸激酶-信号转导与转录激活因子(JAK-STAT)途径发挥多种生理功能。其不仅在调节细胞代谢、控制饮食和维持能量平衡中发挥重要作用,还与生殖系统密切相关[2] 。

在胚胎着床过程中,瘦素受体在子宫内膜细胞中有明确表达,且在黄体期水平显著升高[3] 。注射瘦素拮抗剂后,小鼠囊胚的黏附率显著降低[4] 。

Mal1k等[5] 的研究进一步显示,向瘦素缺失的不孕雌鼠注射重组瘦素8d后,其受孕能力恢复;然而,若在交配后0.5d或3.5d停止注射瘦素,小鼠不能成功妊娠。这一动物实验提示,瘦素在胚胎着床过程中具有重要作用。

从机制而言,瘦素能够与多种生殖调控因子相互作用,如白细胞抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、白细胞介素1(IL-1)、肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)等,进而参与子宫内膜蜕膜化及上皮细胞增殖与调亡等过程[6] 。具体而言,瘦素能够促进内膜上皮细胞中整合素αvβ3等黏附分子的表达,加强与细胞外基质的黏附作用[4] 。瘦素系统还可调控IL-1的表达,提高胚胎植入相关调节因子的分泌[7] 。此外,瘦素通过调控基质金属蛋白酶(MMP)和尿激酶型纤溶酶原激活因子(u PA)的表达,间接增强滋养层细胞的侵袭能力,进一步促进胚胎着床[3,8]。 

二、脂联素

脂联素主要由脂肪组织分泌,其他组织如肝脏、骨骼肌、胎盘和子宫内膜等也有部分表达。其通过与两种主要受体Ad1po R1和Ad1po R2结合,发挥广泛的生理作用,尤其是对脂质代谢和葡萄糖能量代谢的调节[9] 。近年来的研究表明,脂联素对生殖系统也有显著影响。

Cheng等[10] 通过动物实验发现,缺乏脂联素的小鼠表现出卵泡发育异常和生育能力下降。临床研究进一步表明,在接受体外受精-胚胎移植治疗的女性中,血清脂联素水平与卵母细胞数量呈正相关[11] 。对于子宫内膜而言,已有证据显示脂联素受体在上皮和基质细胞中均有表达,且在胚胎着床的黄体中期和蜕膜化过程中显著升高[12] 。而在反复种植失败女性的子宫内膜中,该类受体的表达水平显著降低[13] ,进一步提示脂联素在维持子宫内膜容受性中可能具有重要作用。

类固醇激素的产生对于胚胎着床至关重要。研究显示,脂联素能够通过增强3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)和类固醇生成急性调节蛋白(St AR)的表达,促进孕酮等关键激素的生成[14] 。此外,脂联素通过刺激磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,诱导子宫内膜上皮细胞的增殖并减轻调亡[15] ;减少IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)分泌,减轻内膜局部炎症反应[12] 。王娟等[16] 研究还发现,脂联素可调控过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)/同源框基因A10(HOXA10)信号通路,改善多囊卵巢综合征大鼠的子宫内膜容受性。此外,脂联素通过调节内膜一氧化氮的水平,平衡内源性大麻素的合成与降解,促进胚胎成功植入[17-18] 。

三、爱帕琳肽

爱帕琳肽是由APLN基因编码的前体蛋白,通过翻译后修饰产生多种活性形式,包括爱帕琳肽-36、爱帕琳肽-17和爱帕琳肽-13,其中爱帕琳肽-13的生物活性最强。爱帕琳肽通过与其特异性G蛋白偶联受体APJ结合,参与多种生物功能的调控,如血管生成、血压调节、心脏收缩、水分代谢以及抗炎反应等。

研究表明,爱帕琳肽及其受体在卵母细胞和卵泡中均有表达,且其表达水平与卵泡的生长呈正相关[19-20] 。其不仅直接促进卵巢细胞的类固醇激素分泌能力,还可间接调节垂体分泌黄体生成素、卵泡刺激素和催乳素。在月经周期中,爱帕琳肽的表达在分泌期子宫内膜显著升高,提示其可能在胚胎植入过程中发挥关键作用[21] 。

已有研究显示,APJ抑制剂ML221能够通过雌激素受体信号通路,显著促进小鼠子宫内膜细胞调亡[22] 。相反,Zhao等[23] 在宫腔粘连大鼠中应用爱帕琳肽-13处理后,抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路,减轻子宫内膜纤维化并增加其厚度和腺体数量,提示其在子宫内膜修复中的潜在应用价值。转录组学分析同样表明,爱帕琳肽-13显著影响围着床期子宫内膜的整体基因表达,涵盖细胞外基质重构、调亡、血管新生等多个富集通路[24] 。此外,爱帕琳肽还可通过诱导细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、腺苷酸激活蛋白激酶α(AMPKα)以及STAT3的磷酸化,促进滋养层细胞的增殖和功能活性,进一步在胚胎植入过程中发挥重要作用[25] 。

四、趋化素

趋化素是由胰蛋白酶裂解产生的分泌型腺苷酸酰化因子,通过与其特异性受体———趋化因子样受体1(CMKLR1)、G蛋白偶联受体1(GPR1)和C-C趋化因子受体样2(CCRL2)结合发挥功能。趋化素及其受体在多种组织中表达,在脂肪细胞分化、免疫细胞迁移、炎症反应以及代谢调节过程中起着重要作用[26] 。

研究显示,趋化素系统成员在子宫内膜、胚胎以及胎盘中均有表达[27] 。在自然流产女性的蜕膜组织中,趋化素的水平低于正常早期妊娠女性,而CMKLR1显著升高,提示其在母胎界面失衡的可能作用[28] 。Gudelska等[29] 通过对猪的研究发现,趋化素和GPR1蛋白水平在黄体中期的子宫内膜中达到最高,而CMKLR1和CCRL2分别在黄体晚期和增殖期达到最高。在宫腔冲洗液中,趋化素水平在整个发情周期中显著波动,在黄体晚期达到最高水平,表明其受到雌孕激素的调控影响。

基于围着床期猪子宫内膜外植体的转录组和蛋白质组分析表明,重组趋化素影响许多与植入关键事件相关的基因和蛋白质,如细胞增殖、黏附、迁移、侵袭、血管生成、免疫反应、类固醇激素生成等[30-31] 。此外,趋化素通过促进着床部位自然杀伤细胞的积累,调控胚胎滋养层的侵袭能力[32] ;增强树突状细胞的累积,调控炎症过程。在早期妊娠中,趋化素还参与了新生血管生成和血管重塑[33] 。同时,趋化素的抗氧化作用也可能影响子宫内膜容受性及胚胎着床过程[34] 。

五、内脂素

内脂素又名烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT),是一种在多种组织中表达的蛋白质,尤其在脂肪组织中的表达量较高。该因子在脂质代谢、炎症反应及免疫调节等多种生物学过程中发挥重要作用[35-36] 。

Wysk1da等[37] 研究了脂肪因子水平与年轻女性月经周期中激素变化的关系,结果显示内脂素的表达受性激素调控:其浓度随雌激素升高而增加,而孕激素则对其具有抑制作用。Yang等[38] 通过免疫组化发现,内脂素在子宫肌层及子宫内膜中广泛表达,并参与调控子宫内膜腺体分泌功能。此外,Ann1e等[39] 报道,内脂素可通过增加小鼠子宫内增殖细胞核抗原(PCNA)的表达,维持调亡与抗调亡因子之间的平衡,从而调控子宫内膜容受性。另有证据显示,内脂素还可调控嗜酸性粒细胞、髓过氧化物酶及炎症因子的表达,在子宫内膜炎症反应和免疫功能中具有重要意义。

六、视黄醇结合蛋白4

视黄醇结合蛋白4(RBP4)主要由肝脏分泌,同时在脂肪组织和子宫内膜中也有表达[40] 。其主要功能是结合并转运维生素A至全身各组织,与糖尿病、非酒精性脂肪肝病及心血管疾病等发生密切相关[41] 。Mullen等[42] 研究发现,牛子宫中的RBP4受孕激素的严格调控,其水平在月经周期中后期达到高峰,从而为妊娠提供维生素A支持。人子宫内膜基质细胞的体外研究也表明,RBP4表达随着蜕膜化进程逐渐升高[43] 。敲除RBP4不仅抑制子宫内膜上皮和间质细胞的增殖、迁移,同时诱导其调亡,最终导致植入胚胎的数量下降[40] 。相反,RBP4的过表达通过激活PI3K/AKT信号通路和上调MMP2和MMP9表达,促进滋养层细胞的增殖和侵袭[44] 。同时,RBP4还可诱导血管内皮生长因子(VEGF)的分泌,参与胚胎植入过程中的血管生成。

七、其他脂肪因子

颗粒蛋白前体是一种多功能蛋白,广泛表达于多种组织中。由于其在细胞增殖、生存、修复以及炎症反应中的关键作用,已成为近年来研究的热点。Perez等[45] 研究表明,颗粒蛋白前体周期性表达于子宫内膜上皮细胞,且围着床期水平较植入前后增加6～7倍。在单侧宫腔注射颗粒蛋白前体抗体阻断活性后,小鼠的植入位点数量显著减少。此外,体外研究发现,重组颗粒蛋白前体处理的囊胚,其孵化、附着和外生长均得到促进[46] ,提示其可能作为母胎界面的重要调控因子。

抵抗素是一种分子量12.5k Da的分泌因子,主要来源于脂肪细胞和单核细胞。在体外正常浓度下,抵抗素可以显著降低基质金属蛋白酶组织抑制因子-1/2(TIMP-1/2)水平,增强滋养层细胞的侵袭能力;还可以诱导VEGF产生,刺激内皮细胞管状结构的形成,提示其可能参与调控胎盘发育[47] 。然而相较于正常女性,子宫内膜异位症患者腹腔液中的抵抗素浓度以及异位内膜组织中的抵抗素m RNA和蛋白水平均异常升高[48] 。这可能与IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的正反馈诱导作用相关[49-50] 。鸢尾素由Ⅲ型纤连蛋白结构域5(FNDC5)经细胞外蛋白裂解后分泌形成,主要由骨骼肌产生,但也在脂肪组织、肝脏、肾脏、母乳和唾液中检出[51] 。鸢 尾素能够促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织的转化,因而在调节能量代谢和改善胰岛素抵抗方面发挥重要作用。研究证实,鸢尾素对子宫内膜容受性具有积极作用。L1等[52] 研究发现,与未经鸢尾素处理的PCOS大鼠相比,鸢尾素处理组子宫内膜中LIF和整合素αvβ3的表达水平显著增加。Zhou等[53] 同样证实,鸢尾素可以促进容受因子分泌,改善植入失败大鼠模型的胚胎着床数。

八、总结与展望

现有研究表明,适宜的脂肪因子通过参与调节细胞增殖与分化、类固醇激素代谢以及免疫炎症反应等多方面机制影响子宫内膜容受性,最终调节胚胎植入。随着社会经济的发展和饮食习惯的改变,肥胖及其相关代谢综合征的发生率逐渐升高,脂肪因子水平的失衡或成为影响人类生殖健康的重要因素。深入了解这些脂肪因子的作用,不仅有助于揭示胚胎着床过程中的生物学机制,也为治疗相关的生殖障碍提供了潜在靶点。然而,目前这一领域仍有许多未知,对于网膜素、镍纹蛋白样蛋白、白脂素等诸多脂肪因子在子宫内膜容受性中的作用尚未探明。未来可以通过多组学手段系统鉴定脂肪因子,

基于子宫内膜类器官模型研究其具体机制,并从脂肪因子角度探索运动、饮食、手术等不同减重干预措施对内膜容受性的改善作用。同时,脂肪因子在生殖领域的制药应用价值也有待更多的实验和临床研究进行深入探索。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

作者贡献谢琦琦负责文献查询、文献分析和论文撰写;范露、万新霞、陈红负责文献查询和文献整理;赵琰、伍琼芳负责论文修改;黄嘉膏负责课题设计和论文修改。

参考文献略。

来源：谢琦琦,范露,万新霞,等.脂肪因子在子宫内膜容受性中的作用及机制进展[J].生殖医学杂志,2025,34(11):1569-1574.

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