前言
如今，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的177Lu-PSMA-617放射性配体疗法（RLT）已经获批用于治疗经雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后正电子发射断层扫描（PET）显示PSMA高表达的转移性去势抵抗性
近期发表于European Urology的一项前瞻性研究中[1]，研究者应用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）分析了150例接受177Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者血浆样本，以探索ctDNA动态变化和/或基因组改变患者预后的影响。
研究方法
这项研究纳入了2021年5月至2023年5月期间在该中心一项前瞻性登记研究中入组接受177Lu-PSMA-617治疗的150例mCRPC患者，这些患者在ARPI治疗后出现进展或不耐受，并且既往至少接受过一种紫杉烷类药物治疗（n=134）或经评估不适合化疗（n=16）。
在治疗阶段，参与者自基线起每3周测量一次血清
研究结果
在150例有治疗前血液样本的患者中，分别有140例、76例和36例在第6周、第18周和疾病进展时可获得检测样本。在数据截止时（2024年5月5日），仍存活患者的中位随访时间为24.6个月，期间有114例死亡，121例患者出现PSA进展。PSA50和PSA90应答率分别为57%和30%，基于PSA进展的中位无进展生存期（PSA-PFS）为6.1个月，中位总生存期（OS）为13.8个月。
基线时150份血浆样本中有121份（81%）检测到ctDNA阳性，第6周140份样本中有84份（60%）ctDNA阳性，第18周76份样本中有48份（63%）ctDNA阳性，进展时36份样本中有30份（83%）ctDNA阳性。
基线时ctDNA为低/检测不到、中等和高分数的患者比例分别为29/150（19%）、72/150（48%）和49/150（33%）。基线高ctDNA分数与多个不良预后变量呈弱相关，提示其相对于已知生物标志物可提供独立的预后信息。
与基线ctDNA阳性的组相比，基线ctDNA阴性组的中位PSA-PFS和OS显著更长（PSA-PFS：10.3 vs. 5.1个月；OS：23.7 vs. 13.2个月）。调整临床协变量后，基线ctDNA阴性仍然是更长PSA-PFS（HR 0.50, 95%CI 0.29-0.86；p=0.017）和OS（HR 0.45, 95%CI 0.25-0.83；p=0.019）的独立有利预后因素。此外，基线ctDNA阴性组中达到PSA50和PSA90应答的患者比例显著更高（PSA50：83% vs. 51%；p=0.002；PSA90：52% vs. 25%；p=0.004）。与治疗前ctDNA分数<30%相比，治疗前高ctDNA分数（≥30%）与更短的PSA-PFS独立相关（HR 1.70, 95%CI 1.10-2.64；p=0.024），并且PSA50应答率显著更低（43% vs. 64%；p=0.015）。
研究者进一步尝试将基线ctDNA分数与PSMA PET数据结合进行预后分层。结果发现，基线PSMA PET成像中高PSMA SUVmean与更高的PSA50应答率（75% vs. 50%；p=0.005）和显著更长的PSA-PFS相关（HR 0.48,95%CI 0.32-0.72；p<0.001）。为了探究ctDNA分数是否对PSMA SUVmean具有附加临床价值，研究者根据患者的PSMA SUVmean和基线ctDNA分数状态进行分类，具体如下：
1. 第1组（n=36）：ctDNA低/中等（<30%）且高PSMA SUVmean（≥10）；
2. 第2组（n=11）：ctDNA高（≥30%）且高PSMA SUVmean；
3. 第3组（n=65）：ctDNA低/中等且低PSMA SUVmean（<10）；
4. 第4组（n=37）：ctDNA高且低PSMA SUVmean。
结果显示，第1组患者的治疗结局最佳，中位PSA-PFS为10.7个月，中位OS为20.0个月，PSA50应答率为83%。多变量分析显示，对比第1组患者，第2-4组的PSA-PFS均显著缩短（第2组：HR 4.31,95%CI 1.42-13.0；p=0.010；第3组：HR 2.37,95%CI 1.33-4.03；p=0.003；第4组：HR 3.22,95%CI 1.60-6.53；p=0.001）。对数秩检验对比显示，在基线PSMA SUVmean高的患者中，基线ctDNA高患者的PSA-PFS和OS对比基线ctDNA低/中等的患者显著更短。进一步分析显示，在6个月PSA-PFS和12个月OS预测中，结合基线ctDNA和PSMA SUVmean的模型，对比单独使用PSMA或ctDNA的模型，显示出更优的临床净获益。
研究者评估了第6周（治疗第2周期前）采集的治疗中血浆样本。对比第6周ctDNA阳性的患者，第6周ctDNA阴性患者的中位PSA-PFS（8.1 vs. 4.2个月）和中位OS（19.4 vs. 11.5个月）显著更长。多变量分析证实，第6周ctDNA阴性是更长PSA-PFS（HR 0.49,95%CI 0.32-0.75；p<0.001）和OS（HR 0.49,95%CI 0.31-0.77；p=0.002）的独立预后因素。同时，第6周ctDNA阴性患者的PSA50应答率也更高（82% vs. 45%；p<0.001）。
研究者对所有基线和治疗中ctDNA样本使用定制的78基因靶向panel进行检测。基线时最常见的改变基因是AR（40%），其次是TP53（33%）和ATM（18%）。若仅考虑ctDNA分数≥20%的62例患者组，这些基因改变的频率分别为55%、45%和24%。单变量分析显示，基线时存在AR、MYC以及任何PI3K通路改变与更短的PSA-PFS相关，但在多变量分析中相关性不显著。同样，FOXA1、MYC、PTEN、RB1和任何PI3K通路改变仅与单变量分析中更短的OS相关。
在4例患者的基线样本中检测出FOLH1改变，单变量分析显示其与更短的PSA-PFS相关（HR 3.67,95%CI 1.33-10.0；p=0.011），这4例患者的中位PSA-PFS仅为2.9个月。这4例患者中只有1例在治疗期间出现任何血清PSA下降，且所有患者在基线和第6周均为ctDNA阳性。
研究讨论
本次研究发现基线ctDNA分数是一个独立的预后因素，基线ctDNA阴性（ctDNA分数<2%）的患者对比基线ctDNA阳性（ctDNA分数≥2%）的患者具有显著更好的177Lu-PSMA-617治疗结局。研究者指出，结合基线ctDNA分数和PSMA SUVmean数据，可以对患者预后进行更精细的分层。此外，第6周时ctDNA阴性是更长PSA-PFS和OS的独立预后因素。
另一方面，关于治疗结局与基因改变的相关性分析指出，基线存在FOLH1改变可能提示更短的PSA-PFS，然而该结果的解释受到该亚组患者数量过少的局限，该发现值得在更大的患者队列中进行进一步研究和独立验证。研究的其他局限性在于其为单中心和单臂研究，ctDNA的临界值设定依据不足等。
研究结论
尽管存在研究局限性，但研究结果显示，基线和第6周时的ctDNA分数具有预后价值，并且对PSMA PET数据和血清PSA具有附加预后效用。此外，FOLH1改变可能与早期治疗失败存在关联。
参考文献
[1] Fettke H, et al. Baseline and Early On-treatment Circulating Tumour DNA Fraction Are a Key Prognostic Biomarker in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Treated with [177Lu]Lu-PSMA-617. Eur Urol. 2025 Oct 29:S0302-2838(25)00501-9.
编辑：Rosewei
审核：Faline
排版：Sylvia
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