医脉通导读
作为三线辅助治疗，益生菌可以为成人
益生元和
应用于躯体状况稳定的成人抑郁症患者时，上述针对微生物组的干预措施似乎安全且耐受性良好；不良事件通常较轻，且多为胃肠道相关。然而，安全性报告仍不一致，对于免疫功能受损或躯体状况复杂的患者仍应谨慎使用。
人类微生物群由约100万亿微生物组成，这些微生物在维持内稳态和调节多种生理过程方面发挥着至关重要的作用。其中，大多数微生物定植于胃肠道，与宿主的免疫系统、内分泌系统和神经系统发生密切的交互作用。肠道与大脑之间的双向通信——即微生物群-肠-脑轴——逐渐被视为影响心理健康的关键因素。该轴整合了神经、激素和免疫通路，将肠道功能与情绪调节、认知和情绪加工联系起来。
越来越多的研究表明，微生物多样性和组成的改变可能通过肠道通透性增加、慢性低度炎症以及神经递质合成受损等机制，参与抑郁症（MDD）的病理生理过程。作为回应，靶向微生物组的干预措施已作为抑郁症的潜在新型治疗方法出现，主要包括：
益生菌（probiotics）：活微生物
益生元（prebiotics）：促进有益菌生长的不可消化的化合物
合生元（synbiotics）：益生菌与益生元的组合
副益生菌（para-probiotics）：失活的微生物成分，在文献中也被称为后生元或副生物制剂
粪菌移植（FMT）
尽管临床前数据和早期临床试验提示，调节肠道微生物组可以影响抑郁症状，但研究结果并不一致。关于这些干预措施的临床指导仍然有限。
在这一背景下，加拿大心境和
★ 问题一：益生菌、益生元、合生元、FMT能否改善成人抑郁症患者的症状？
来自meta分析和随机对照试验（RCT）的相关证据不断增加。针对现有RCT的分析显示，12项研究（N=781）报告了具有统计学意义的症状改善，11项研究（N=795）未发现此类改善。
多项meta分析支持益生菌在成人抑郁症患者中的疗效。例如，Amirani等报告HAM-D评分的加权均值差为−9.60，同时观察到CRP、IL-10和丙二醛水平降低，提示益生菌可能具有抗炎和抗氧化作用。Chao等发现益生菌改善抑郁症状的SMD为−0.47，临床诊断为心境障碍的患者或处于高应激状态的个体获益更大。Goh等汇总分析了19项RCT（n=1901）的数据，发现益生菌对抑郁症状具有小幅但有统计学意义的效应（SMD=-0.24），对于临床诊断为抑郁症的患者疗效更显著。然而，并非所有meta分析均发现一致的获益。RCT层面的研究结果同样存在差异，但结果总体积极。
关于益生元和合生元的证据仍然有限。FMT尚处于早期研究阶段。
总之，益生菌似乎可以提供轻度的抗抑郁获益，尤其是在成人抑郁症患者中与抗抑郁药联用时。关于益生元、合生元及FMT的证据仍然有限且尚处初步阶段。
★ 问题二：对于已在服用抗抑郁药的成人抑郁症患者，联用这些干预措施是否有效？
有关益生菌辅助治疗抑郁症的支持证据最多。多项设计精良的RCT表明，益生菌与抗抑郁药联用时，患者的症状改善程度可能优于单用抗抑郁药。Nikolova等报告称，针对SSRIs部分应答的患者，联用益生菌可带来有统计学意义和临床意义的抑郁和焦虑评分下降。Tian等发现，联用短
然而，并非所有辅助治疗试验均得到了阳性结果。菌株选择、治疗持续时间及人群特征（如难治性程度或共病代谢紊乱）的差异可能会影响结局。
目前证据不足以支持将益生元或合生元作为成人抑郁症的辅助治疗。目前尚无RCT评估FMT与抗抑郁药联用的疗效。
总之，对于那些对抗抑郁药仅有部分治疗反应的成人抑郁症患者，益生菌可作为三线辅助治疗选择予以考虑。其他干预措施在这一背景下的有效性仍未得到证实。
★ 问题三：对于从未使用过抗抑郁药的成人抑郁症患者，单用这些干预措施是否有效？
鉴于对抑郁症非药物替代方案的关注，一些研究评估了这些干预措施单独用于未使用过抗抑郁药者的疗效。
总体而言，将益生菌作为初次接受抗抑郁治疗的成人的单一治疗手段，其证据基础有限且不一致。尚无探讨益生元、合生元、FMT单独治疗抑郁症的RCT。目前尚不推荐将这些干预作为抑郁症的单独治疗方案。
★ 问题四：针对难治性抑郁症（TRD）患者，这些干预措施是否有效？
Miyaoka等针对TRD患者开展了一项关于丁酸梭菌的开放标签试验，发现患者的抑郁症状显著改善。该菌株或可通过产生短链脂肪酸发挥有益作用，但目前仍缺乏RCT证据。
尚无研究评估益生元、合生元、FMT在定义明确的TRD患者中的疗效。
鉴于现有证据有限，益生菌有望在TRD患者中作为辅助治疗手段发挥一定的作用。然而，仍需来自大型RCT的更有力的数据支持，方可给出正式推荐。
★ 问题五：在特定抑郁症患者亚组中，这些干预的疗效是否更佳？
新兴证据表明，靶向微生物组的干预措施在不同患者亚群中的疗效可能存在差异。Gawlik-Kotelnicka等发现，基线应激水平较高的参与者在接受益生菌治疗后抑郁症状的减轻幅度更大。相反，合并代谢性疾病（如肥胖、中心性脂肪堆积）的个体治疗反应较差，可能与慢性炎症或微生物群组成改变有关。
年龄可能也是一个重要的调节因素。Meta分析表明，益生菌在60岁以下个体中更有效，可能与年轻人肠道微生物多样性较高、上皮信号传导功能较完整有关。尽管直接的机制性研究仍然有限，但老年人对益生菌的黏膜反应似乎较年轻个体减弱。
另一个潜在的调节因素是基线微生物组的组成。尽管很少有试验在研究设计上根据微生物群特征进行前瞻性分层，但动物和人类研究的证据均表明，微生物多样性耗竭或特定菌株（如乳酸杆菌属、双歧杆菌属）丰度较低的个体有望从补充治疗中获益更多。
然而，以上发现尚处于探索阶段，未来的RCT应纳入分层设计，以验证预测治疗反应的因素。在此之前，临床医生在决定是否使用益生菌时，可参考患者的年龄、应激水平及代谢特征。
★ 问题六：用于成人抑郁症患者时，这些干预措施是否安全且耐受性良好？
总体而言，益生菌、益生元、合生元在成人抑郁症患者中似乎是安全的，且耐受性良好。大多数试验仅报告轻微的胃肠道不良反应，如胀气、腹胀和一过性不适。严重不良事件较罕见，但在接受益生菌治疗的危重或免疫功能低下患者中已有零星菌血症病例报道。
益生元和合生元在小规模试验中也展现出良好的安全性特征，未观察到一致的不良反应，但长期数据仍然缺乏，且在老年或存在共病患者中的耐受性尚未得到充分研究。FMT在抑郁症受试者中具备可行性且耐受性良好，未发生严重不良事件，但该干预措施尚属研究性治疗，并受到监管审查。
另一个值得关注的问题在于，各路研究对安全性终点的报告不完整。益生菌试验普遍缺乏对不良事件的详细报告，限制了安全性结论的得出。副益生菌是一类新兴的、基于微生物组的干预措施，临床前研究提示其可能带来情绪相关的潜在获益，但这些效应可能不同于益生菌，其在人类中的安全性数据仍然有限，仍需进一步研究。
总之，在纳入躯体状况平稳的成年参与者的临床试验中，靶向微生物组的干预措施总体上具有良好的耐受性。然而，关于长期安全性、菌株特异性风险及最佳剂量的确切证据仍然有限；不良事件报告并不一致，不能因为没有观察到危害就假定其很安全；成本、可及性、可行性尚未得到系统评估。使用这些干预措施时仍需保持谨慎，高风险人群需要更加严格的安全性监测。
结论
CANMAT工作组回顾了目前针对成人抑郁症的肠道微生物组靶向干预的证据。作为三线辅助治疗，益生菌可带来轻度获益，尤其适用于对抗抑郁药仅部分应答的患者，且总体耐受性良好。
尽管益生菌存在多项双盲RCT（3级证据），工作组仍将益生菌下调为三线治疗，原因包括：缺乏针对特定菌株的一致性重复验证；制剂、剂量和患者特征存在显著异质性；产品标准化、监管监督和真实世界的实施面临挑战。上述局限性降低了现有研究结果的普遍适用性和临床可操作性。在未进行个体化评估的情况下，尚不建议在临床实践中常规使用益生菌。
关于益生元和FMT的证据仍然不足。由于缺乏来自RCT的数据，无法对合生元给出任何推荐。
应用于躯体状况稳定的成人抑郁症患者时，针对微生物组的干预措施似乎安全且耐受性良好，不良事件通常较轻，且多为胃肠道相关。然而，安全性报告仍不一致，对于免疫功能受损或存在复杂躯体状况的患者仍应谨慎使用。
基于微生物组的治疗代表了抑郁症治疗中一个充满前景的前沿领域，但目前仍处于探索阶段；其临床应用应基于个体化考量并谨慎实施，牢固建立在循证医疗原则的基础之上。
文献索引：Bahji A, Brietzke E, Cooke NCA, et al. The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments Task Force Recommendations for the Use of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Fecal Microbiota Transplants in Adults With Major Depressive Disorder: Recommandations du Groupe de travail du Réseau canadien pour le traitement des troubles de l'humeur et de l'anxiété (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT) concernant l'utilisation des probiotiques, des prébiotiques, des symbiotiques et de la transplantation de microbiote fécal chez les adultes atteints de trouble dépressif majeur. Can J Psychiatry. 2025 Nov 18:7067437251394363. doi: 10.1177/07067437251394363. Epub ahead of print.
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