作者：李卓，王军梅，北京市神经外科研究所神经病理中心

脑肿瘤是18 岁前发生局灶性癫痫发作并接受手术治疗的患者的第2 位常见病因。2003 年，Luyken 等最先提出长期癫痫相关肿瘤（long-termepilepsy-associated tumors）的概念，将其定义为存在超过2年耐药性癫痫发作症状的脑肿瘤。研究发现，多数长期癫痫相关肿瘤患者早期接受手术治疗，“长期”癫痫这一术语被认为不再合理。因此，2020 年Slegers 和Blumcke将这类肿瘤重新命名为癫痫相关低级别发育性脑肿瘤（low-grade developmental andepilepsy-associated brain tumors， LEAT）。与其他脑肿瘤不同，癫痫发作是LEAT患者主要或唯一的临床症状。LEAT具有广泛的组织形态学谱系，通常为CNS WHO 1 级的混合性胶质神经元肿瘤和低级别胶质瘤。

早期接受手术治疗的LEAT患者预后较好。常见的LEAT 包括节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）、胚胎发育不良神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNT）等。随着CNS 肿瘤分类的不断更新，LEAT谱中增加了一些罕见和（或）新的肿瘤类型。2021 年发布的《WHO CNS 肿瘤分类》第五版（CNS WHO 5th）引入了分子学分型。LEAT形态学的非特异性常导致诊断和分类困难，而分子遗传学的发展为诊疗带来新的机遇，因此基因驱动的LEAT分类方案被提出。然而，关于LEAT肿瘤谱和LEAT实体的诊断及分子亚型仍未达成共识。在此背景下，本文基于CNS WHO 5th 对LEAT 肿瘤实体进行分类总结。旨在为LEAT的组织学和分子学异质性研究提供参考。

1.混合性胶质神经元肿瘤

GG是目前最常见的LEAT，约占LEAT的37.3%，多发生于儿童或青年人颞叶。发生于颞叶的GG 患者均表现为复杂性部分癫痫发作，绝大多数会进展为全身性癫痫发作，仅依靠抗癫痫药物（antiseizure medications，ASM）无法控制癫痫。

显微镜下，肿瘤由神经元和胶质细胞成分组成。胶质成分通常以纤维型星形细胞瘤为主，也可见少突胶质细胞瘤或毛细胞型星形细胞瘤（pilocyticastrocytoma， PA）形态，同时可见嗜酸性颗粒性小体、Rosenthal 纤维。肿瘤表达神经元标志物微管结合蛋白2（microtubule-binding protein 2，MAP2）、神经丝蛋白（neurofilament，NF）、嗜铬素（chromogranin，CgA）及突触素（synaptophysin，Syn），80% 的肿瘤及瘤周可见CD34 阳性，Ki67 多小于5%。GG 具有独特的甲基化谱系，绝大多数肿瘤存在BRAF p.V600E突变或其他MAPK 信号通路激活［例如成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR1）1、FGFR2、RAF1、KRAS、NF1等变异］。

62.5% 的患者经手术切除后无明显癫痫发作（Engel 的Ⅰ级）。与其他LEAT相比，手术对GG 患者癫痫发作的缓解率更高。大多数GG 被认为是CNS WHO 1 级肿瘤，预后良好；存在CDKN2A纯合性缺失，或发生于中线并伴H3 p.K28M的GG预后不良。部分WHO 3级的间变性GG 预后较差。DNT 是第二常见的LEAT 肿瘤，约占LEAT 总数的19.6%。

多数DNT患者临床表现为复杂性部分癫痫发作，超过半数患者至少出现过一次全身性癫痫发作，少部分患者仅表现为单纯部分性癫痫发作。约2/3 的DNT发生于颞叶，该位置与更好的癫痫发作结局相关。该肿瘤影像学表现为典型的“肥皂泡”外观，无明显的占位效应或瘤周水肿。

显微镜下，DNT呈多结节样形态，少突胶质细胞样肿瘤细胞在黏液基质中呈柱状排列，其间可见漂浮的神经元。少突样肿瘤细胞表达胶质细胞标志物S100、少突胶质细胞转录因子2（oligodendrocyte transcription factor 2， Olig-2）、PDGFRA，不表达胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）；其间的神经元表达神经元标志物，但不表达CgA。DNT具有独特的甲基化谱。

FGFR1 改变在DNT 中的发生率为58.1%～82.0%，多为酪氨酸激酶结构域内部串联重复，少数为错义单核苷酸变异和FGFR1-TACC融合。此外，BRAFp.V600E、染色体5～7 扩增、染色体22 缺失在DNT 中也有报道。DNT 生长缓慢，CNS WHO 分级为1 级，绝大多数的DNT患者手术切除后癫痫发作控制良好，少数患者存在复发。多结节和空泡状神经元肿瘤（multinodular and vacuolating neuronal tumor，MVNT）是一种在CNS WHO4th修订版中新增的神经元良性肿瘤，多发生于颞叶、额叶或顶叶，部分患者以难治性癫痫起病，影像学多表现为FLAIR和T2WI高信号的多发小结节影，镜下显示皮质深层或灰白质交界区的多个离散或融合的淡染结节。

结节由中等大小的神经元组成，胞浆丰富、嗜酸，核仁明显，背景为纤细的神经毡。肿瘤细胞表达Olig2、MAP2、Syn，文献中报道了不同的分子学改变，主要为MAPK 通路激活异常，包括MAP2K1、BRAF V600E和FGFR2等。有研究认为，如患者未表现出显著的临床症状，可定期随访，无须手术治疗；而对于MVNT导致的难治性癫痫，手术可明显改善癫痫发作。

乳头状胶质神经元肿瘤（papillary glioneuronal tumor，PGNT）是一种WHO 1 级胶质神经元肿瘤。部分学者认为PGNT是一种LEAT相关肿瘤，多见于青少年和年轻人，临床表现为癫痫发作的PGNT多发生于颞叶、额叶或顶叶，其影像学多表现为脑室附近边界清晰囊实性病变。显微镜下，肿瘤呈双相分化，包括由扁平到立方的胶质细胞组成的假乳头状结构和乳头状间Syn阳性的神经细胞，乳头轴心为玻璃样变性的血管。Pages等发现，PGNT存在SLC44A1-PRKCA融合，少数病例表现为Notch1-PRKCA融合。Hou等发现，PGNT具体独特的甲基化谱系。PGNT预后通常较好，中位5年无进展生存率高于80%。患者手术切除后癫痫发作控制良好，个别患者手术治疗后仍存在癫痫发作。

2.局限性胶质瘤

发生于儿童的多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA）临床多表现为全身性强直-痉挛性癫痫或复杂性部分癫痫发作，影像学多表现为大脑皮质及软脑膜的囊实性占位。显微镜下，肿瘤细胞由梭形、上皮样、多形性及富含脂质的多核胶质细胞组成，常见核内假包涵体、脂化细胞及淋巴细胞浸润，组织学分级为WHO 2 级或3 级。PXA 表达GFAP、S100，多数病例存在CD34 阳性表达，60%～80% 的患者存在BRAF p.V600E 阳性，局部表达神经元相关标志物。

PXA 均存在MAPK 信号通路相关基因的改变，包括BRAF、NTRK1/2/3、RAF1 和NF1。约94% 的患者存在CDKN2A/B的纯合性缺失。PXA 预后相对较好，2 级和3 级的PXA 5 年总生存率分别为90.4% 和57.1%。一项研究发现，长期癫痫相关的PXA 患者术后均可获得Engel Ⅰ级结局。PA 是一种生长缓慢的儿童型局限性低级别胶质瘤，约占LEAT的16%。

大多数PA位于小脑、间脑或视觉通路，临床表现为头痛或颅内压增高等症状。发生于脑叶的PA 患者临床多表现为癫痫发作，其中约半数患者发生于颞叶。PA的影像学改变多样，多呈界限清楚的囊性占位伴附壁结节。显微镜下，PA主要由毛样及少突样细胞组成，但组织学模式多样，部分由双极细胞和Rosenthal 纤维组成的致密区域和少突样细胞组成的疏松区域交错构成，部分病例仅表现为富含毛样细胞和Rosenthal纤维的致密模式，部分病例仅表现为少突胶质细胞瘤样的形态特点。间质常有微囊形成及黏液样变性。可见Rosenthal纤维、嗜酸性颗粒小体，也可见马蹄样多核细胞。PA免疫组化显示GFAP、S100 和Olig2 弥漫强阳性，Ki67 指数低。此外，PA 存在MAPK 通路改变，＞60%的PA存在KIAA1549：：BRAF融合。

PA预后较好，部分难治性癫痫相关PA患者术后癫痫症状得以改善，部分患者术后出现迟发性癫痫发作。

3.儿童型弥漫性低级别胶质瘤

MYB/MYBL1 改变的弥漫性星形细胞瘤（diffuseastrocytoma，MYB- or MYBL1-altered，DA，MYB/MYBL1-altered）是CNS WHO 5th中新定义的肿瘤类型，通常从儿童时期就诊断为药物难治性癫痫。2004 年Schramm 等将难治性癫痫相关的弥漫性胶质瘤定义为同构性星形细胞瘤（isomorphic astrocytoma），与其他弥漫性胶质瘤相比，该肿瘤具有更好的生存率和更低的复发率，但其缺乏对分子学特点的描述。

近年来的研究发现，该肿瘤具有独特的甲基化谱及分子特征，约77%的患者存在MYB/MYBL基因改变，主要是拷贝数改变或MYBL1- 或MYB-基因融合，这与儿童型低级别弥漫性胶质瘤中伴MYB/MYBL1 改变的弥漫性星形细胞瘤密切相关。该肿瘤可发生于任何脑叶，更常见于颞叶。MRI 显示T1 低信号、无强化、边界清楚的肿块，累及皮质和皮质下区域。显微镜下，肿瘤低密度、低增殖和弥漫性生长；细胞形态单一，呈卵圆形或梭形，形态较温和。

肿瘤细胞表达GFAP，不表达Olig2 和CD34，缺乏异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）和组蛋白3 赖氨酸27（lysine 27 on histone H3，H3K27）突变。约89%的患者术后癫痫症状完全缓解，其余患者癫痫发作频率明显改善。血管中心型胶质瘤（angiocentric glioma，AG）被归类为儿童弥漫性低级别胶质瘤，是一种累及皮质和皮质下白质的弥漫性脑肿瘤。大部分AG发生于额颞叶。绝大多数患者表现为难治性癫痫发作。

影像学检查显示，肿瘤边界清晰且无增强性。显微镜下，肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列，部分沿软脑膜下生长，部分呈“神经鞘瘤样”排列，细胞呈星形细胞形态，核分裂罕见，无微血管增生及坏死。肿瘤细胞表达GFAP，不表达Olig2，上皮膜抗原呈核旁点状或环状阳性，Ki67 多小于5%。多数AG 存在MYB融合，主要为MYB-QKI 融合。AG是一类惰性生物学行为的肿瘤，手术治疗是其主要的治疗方式，超过90% 的患者手术切除术后无明显癫痫发作。

青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（ polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young，PLNTY）多发生于10～20 岁年轻人，主要发生于颞叶，多以癫痫起病；镜下表现为少突样肿瘤细胞浸润性生长，部分病例混杂纤维星形、梭形或多形性胶质细胞，常见钙化。PLNTY 肿瘤细胞表达GFAP、Olig2，但与少突胶质细胞瘤不同，IDH1/2 常阴性，而免疫组化CD34 呈弥漫强阳性表达，Ki67 多小于2%。该肿瘤具有独特的甲基化谱，均存在MAPK 信号通路激活异常，包括BRAF p.V600E突变、FGFR3、FGFR2基因融合等改变。部分患者术后癫痫症状完全缓解，部分患者术后仍存在癫痫发作。

4.其他与长期难治性癫痫相关的肿瘤

伴菊型团形成的胶质神经元肿瘤（rsette-forming glioneuronal tumor，RGNT）、脑室外神经细胞瘤，促纤维增生性婴儿节细胞胶质瘤/ 促纤维增生性婴儿星形细胞瘤（desmoplastic infantile ganglioglioma/desmoplastic infantile astrocytoma，DIG/DIA）、少突胶质细胞瘤，IDH 突变型伴1p/19q 共缺失、星形细胞瘤、IDH突变型、个别室管膜瘤多以头痛及神经系统症状起病，仅少部分患者表现为难治性癫痫发作。

5.总结与展望

LEAT是一类具有形态学和分子遗传学多样性的肿瘤，占所有脑肿瘤的2%～5%。LEAT 临床表现复杂，多表现为复杂的局灶性发作或局灶性未意识改变发作。目前认为LEAT癫痫发作类型与病变部位相关，多数LEAT发生于颞叶。早期，LEAT的组织形态学及免疫组化特征存在较差，导致这类肿瘤的诊断较为困难。2021年CNS WHO 5th的发布推进了分子诊断在CNS 肿瘤分类中的应用。分子学检测可协助标准化LEAT的诊断及分类，使对LEAT的认识更加明确。

目前，根据肿瘤的分子学特征，LEAT可分为3 类，第一类以BRAFV600E突变为主；第二类以FGFR1突变为主，包括DNT；另外一类是以MYB改变为特征的LEAT，主要包括DA、MYB/MYBL-altered。LEAT 的分子分型在患者治疗及预后中的价值尚不清楚。手术治疗是LEAT主要的治疗方式。与其他低级别脑肿瘤相比，这类肿瘤预后好，手术切除后无需辅助治疗，且多数LEAT患者术后无明显癫痫发作，故将其与其他低级别肿瘤分开可避免过度治疗。ASM 治疗是肿瘤相关癫痫的重要治疗手段，目前的研究发现，多数LEAT患者术后未使用或停用ASM，仍可保持无癫痫发作。然而，对于持续存在癫痫发作的患者，仍建议长期使用ASM，但遗憾的是，关于LEAT研究多未详述ASM 治疗方案。

本综述根据CNS WHO 5th 分类及现有的LEAT研究对LEAT的肿瘤分类进行总结，期待未来能有更大规模、更完整的队列研究更深入地理解LEAT。

来源：李卓,王军梅.癫痫相关低级别发育性脑肿瘤研究进展[J].神经疾病与精神卫生,2025,25(12):872-877.