今年，致力于推动卒中与心脏病预防工作的美国心脏协会迎来了其成立一百周年纪念。值此之际，神经心脏病学这一融合了卒中与心脏病相关研究的亚专业领域取得了令人瞩目的进展，切实改变了临床实践。在2025年神经心脏病学最新研究成果综述中，我们将重点聚焦于心房颤动以及缺血性脑卒中后启动抗凝治疗的时机。对于这类患者而言，抗凝治疗始终是二级预防的关键所在 。

多年来，每一位Stroke 杂志的读者想必都曾对何时重启抗凝治疗感到困惑。由于担心卒中后早期发生出血性转化的风险增加，卒中后开始抗凝治疗的确切时机一直是备受争议的话题。在未经治疗的心房颤动情况下，需要平衡出血风险与栓塞风险，这无疑增加了决策的复杂性。传统上，为了尽可能降低理论上的出血风险，抗凝治疗往往会推迟进行。具体时机通常遵循基于卒中严重程度（短暂性脑缺血发作：轻度、中度或重度）制定的经验性 “1-3-6-12天方案”，这是因为梗死灶大小通常是出血风险的重要指标。然而，近期研究证据开始对这一传统模式提出质疑。研究表明，对于经过严格筛选的患者，早期启动抗凝治疗可能在不显著增加出血并发症的前提下，降低复发性血栓栓塞的风险 。

当前，该领域取得了一项或许堪称过去几十年来最具说服力的进展。研究表明，对于卒中患者，即便存在大面积脑梗死的情况，在卒中后尽早启用直接口服抗凝剂（DOACs）进行抗凝治疗，不仅具有安全性，甚至有可能降低中风复发风险 。

本综述并非力求详尽无遗，而是旨在突出该领域的关键进展。我们依据各项研究的临床相关性，以及其对当前学术认知的贡献，来决定是否纳入研究。本叙述性综述聚焦于整合近期关于心房颤动患者发生缺血性脑卒中后，启动抗凝治疗最佳时机的文献资料。我们借助组合关键词，如“心房颤动”“缺血性脑卒中”“抗凝治疗”“抗栓疗法”以及“启动时机”，在PubMed及其他相关数据库中展开检索，以此筛选出相关研究。检索范围限定为英文文献，重点关注自2015年左右至2025年期间发表的研究成果；若早期研究对本主题具有基础性作用，也将其纳入考量。在众多研究类型中，我们优先选取随机对照试验，同时兼顾高质量的观察性研究、荟萃分析以及临床实践指南 。

近期发表的多项随机对照试验，针对心房颤动（AF）患者缺血性脑卒中后启动直接口服抗凝剂（DOACs）的最佳时机展开了专项研究（详见附表）。2022 年公布的TIMING试验（急性缺血性脑卒中合并心房颤动患者早期与延迟使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂治疗），是一项依托瑞典登记系统开展的非劣效性随机对照试验。该试验共纳入888例AF合并缺血性脑卒中患者，其美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分中位数为4分。试验将症状发作72小时内入院的患者随机分组，一组为早期启动组（发病4天内开始DOAC治疗），另一组为延迟启动组（发病5-10 天开始DOAC治疗）。研究结果显示，在缺血性脑卒中复发率方面，早期启动组与延迟启动组相当（分别为3.1%和4.6%），且两组均未出现症状性颅内出血（ICH）。然而，受限于受试者招募速度缓慢，TIMING试验不得不提前终止 。

表  缺血性卒中后抗凝治疗时机：关键研究综述

2023年，ELAN试验（缺血性脑卒中合并心房颤动患者直接口服抗凝剂的早期与晚期启用对比研究）结果发表。该试验依据梗死灶大小对直接口服抗凝剂（DOAC）的启用时机进行分层（详见图）。梗死灶大小的判定并非由中心统一进行，而是由各研究中心自行操作。其中，早期启用的定义为：对于小型梗死灶（直径<1.5cm）或中型梗死灶（大脑中动脉、大脑前动脉或大脑后动脉皮质区梗死灶直径<1.5cm），在发病48小时内启用doac；对于大型梗死灶（直径>1.5cm），则在发病后第6-7天启用。试验允许使用溶栓药物或进行机械取栓术，梗死灶内符合研究定义的瘀点性出血情况亦在许可范围之内。该试验共纳入2013例患者，其中1006例接受早期治疗，1007例接受晚期治疗。主要观察指标为发病30天内发生复发性缺血性脑卒中、全身性栓塞、严重颅外出血、症状性颅内出血或血管性死亡的复合终点事件。结果显示，早期治疗组的复合终点事件发生率为2.9%，晚期治疗组为4.1%。值得关注的是，早期治疗组30天内复发性缺血性脑卒中的发生率在数值上低于晚期治疗组（分别为1.4%和2.5%），但差异无统计学意义，且两组均报告了2例症状性颅内出血事件。此外，该试验中患者随机分组时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分中位数较低，仅为3分，且研究对象未纳入脑卒中发病时正在接受抗凝治疗的患者，故本试验结果不能推广至该类患者群体 。

图：ELAN研究（即“缺血性脑卒中合并心房颤动患者直接口服抗凝剂早期与延迟启动对比研究”）的脑卒中分型方案示例

OPTIMAS试验（急性缺血性脑卒中后抗凝治疗的最佳时机研究）是一项在英国开展的4期多中心非劣效性随机对照试验。该试验采用开放标签设计，并对终点指标判定实施盲法操作。此研究成果于2024年发表，与ELAN试验的主要不同之处在于，其并非依据影像学所显示的梗死灶大小来界定脑卒中的严重程度，而是借助在线随机化工具，按照患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（中位数为5分）对研究对象进行分层。  该研究纳入3621例房颤患者，对比了早期（脑卒中发病后4天内）与延迟（发病后7-14天）启动直接口服抗凝剂（DOACs）的疗效差异。主要复合终点指标暴露发病90天内的复发性脑卒中、症状性颅内出血、类型未明确的脑卒中或全身性栓塞。研究结果表明，早期启动DOACs相较于延迟启动具有非劣效性，但并未体现出优越性。两组患者症状性颅内出血的发生率差异无统计学意义（分别为0.6%和0.7%；P=0.78）。

最终，CATALYST荟萃分析（缺血性脑卒中合并心房颤动患者抗凝治疗最佳时机协作研究：个体参与者数据荟萃分析）整合了TIMING、ELAN、OPTIMAS以及START研究（心房颤动患者缺血性脑卒中后抗凝治疗的最佳延迟启动时间研究）的数据，研究对象包括5411例患者。该项合作研究成果虽尚未正式发表，但已于2024年世界脑卒中大会上进行了汇报。该分析对30天内复发性缺血性脑卒中、症状性颅内出血或未分类脑卒中的复合终点指标进行了评估。研究人员发现，与延迟启动（≥5天）直接口服抗凝剂（DOACs）相比，早期启动（4天内）的复合终点事件发生率显著降低（分别为2.12%与3.02%；优势比为0.70，95%置信区间为0.50-0.98）。两组的症状性颅内出血发生率均处于较低水平（分别为0.45%与0.40%）。在90天的观察期内，尽管早期启动组的事件发生率在数值上较低，但差异无统计学意义。同时，在DOACs两种不同启动时间区间内，未观察到死亡率存在差异。早期报告结果还证实，在急性脑卒中后的房颤患者各亚组中，包括依据美国国立卫生研究院卒中量表分类、既往抗凝治疗史、脑卒中发病年龄以及是否接受再灌注治疗（并非所有研究均涉及该因素）进行划分的亚组，早期启动DOACs均具有安全性与有效性。

这项意义重大的研究得出的结果显示，当下多数研究证据均表明，对于缺血性脑卒中合并心房颤动的患者而言，尽早启动口服抗凝治疗至少具备安全性，特别是在借助影像学相关指标来评估出血性转化风险的情况下。目前的证据同样显示，脑卒中后尽早开展抗凝治疗，可能有利于预防复发性脑卒中，这对于从事脑卒中治疗的医生而言，无疑是真正的双赢局面 。

作为一种具有实际应用价值、且可能助力公共政策制定与临床疗效提升的方法，ELAN卒中面积分类方案，能够为首次使用抗凝药物、患有缺血性卒中合并房颤的患者，确定直接口服抗凝剂（DOACs）的抗凝起始时机提供参考依据。 尽管在房颤患者卒中后的治疗领域，这一进展令人振奋，但就目前已开展的研究工作而言，仍存在一定局限性。例如，随访周期较短、采用复合结局指标、部分研究样本量不足以检测出差异，以及各研究纳入标准不尽相同等问题。我们倡导采用个性化策略，充分权衡个体患者的风险与获益情况。同时，在条件允许的情况下，建议尽早启动抗凝治疗。

参考文献：Johansen MC, Sposato LA. Advances in Neurocardiology: Timing of Anticoagulation in Patients With Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation. Stroke. 2025 Nov;56(11):3306-3309.

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