近年来，新型前列腺癌治疗手段发展迅速，其中，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射配体疗法（RLT）取得了长足进步，以177Lu-PSMA-617为代表的RLT已经在临床实践中获得应用。目前，许多其他靶向PSMA的创新治疗方案也正在临床前和临床研究中进行评估。不久前一篇发表于Cancer Manag Res的综述回顾了当前关于PSMA的新型治疗手段的发展和应用^[1]。

β粒子是由衰变的放射性元素发射出的电子，可以造成DNA断裂，此外由于β粒子沉积能量的范围相对较长，邻近非肿瘤细胞因细胞毒性损伤产生的活性氧（ROS）也可能导致DNA损伤。在针对前列腺癌靶向治疗研究的多种β粒子中，¹⁷⁷Lu、碘-131和铽-161已显示出临床应用潜力。

两项大型随机对照研究（RCT，VISION研究和TheraP研究）报告了¹⁷⁷Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的疗效和安全性。VISION研究是一项开放标签III期试验，纳入了至少一种雄激素受体通路抑制剂和1~2种紫杉烷类方案治疗后进展的患者，对比接受标准治疗（SOC）的患者相比，接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合SOC的患者具有更长的中位影像学无进展生存期（rPFS：8.7个月vs.3.4个月，p<0.001）和中位总生存期（OS：15.3个月vs.11.3个月，p<0.001）。近期的一项真实世界研究的结果与该结果一致，该研究报告接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者中位OS和中位PFS分别为13.5个月和8.2个月。TheraP研究是一项开放标签II期试验，入组了200例mCRPC患者。在该研究中，接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的患者显示出比接受卡巴他赛治疗的患者更高的前列腺特异性抗原（PSA）应答率及安全性。¹⁷⁷Lu-PSMA RLT耐受性良好，即使在慢性肾衰竭、单侧肾功能或接受5-6个治疗周期的患者中，也未观察到急性或亚急性肾毒性。

多项临床试验表明，在mCRPC治疗中早期使用PSMA靶向RLT比在多种前线治疗后使用，能获得更好的应答。PSMAfore研究（NCT04689828）旨在评估对于既往接受过另一种雄激素受体通路抑制剂治疗（ARPI）且在CRPC或转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段未接受过含紫杉烷类方案治疗的mCRPC患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617与更换ARPI相比的有效性及安全性。该研究的初步结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的中位rPFS长于更换ARPI组（12.0个月vs.5.6个月，p<0.05）。

α粒子是由两个中子和两个质子组成的⁴He原子核，在极短距离内释放能量，高效诱导DNA双链断裂。目前研究中的α粒子包括²²⁵Ac、²¹³Bi、²²⁷Th、²²³Ra等。

尽管¹⁷⁷Lu-PSMA RLT在mCRPC治疗中已显示出积极效果，但越来越多的研究表明，¹⁷⁷Lu-PSMA RLT的应用并不仅限于三线治疗。目前有多项评估PSMA靶向RLT在前列腺癌不同阶段及更早治疗线中的应用的临床试验正在进行。一项II期EnzaP研究，比较了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺与单用恩扎卢胺的有效性，结果显示联合组在症状缓解、PFS和OS方面均有显著改善。另一项观察性研究对比了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合阿比特龙与¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药在mCRPC患者中的疗效，也有类似的结果。

一项前瞻性研究对比了¹⁷⁷Lu-PSMA-617与多西他赛在未接受过化疗的mCRPC患者中的疗效，结果显示，接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617的患者中60%（9/15）达到PSA下降≥50%，而接受多西他赛治疗的患者中40%（8/20）显示出类似的PSA应答。一项RCT（UpFrontPSMA，NCT04343885）正在评估转移性初治激素敏感性前列腺癌患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617序贯多西他赛治疗对比多西他赛单药治疗的疗效。另一项前瞻性、单臂临床试验（LuCAB，NCT05340374）也正在进行中，旨在确定卡巴他赛联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617在mCRPC患者中的最大耐受剂量、剂量限制性毒性和推荐II期剂量。

目前多项正在进行中的研究在尝试探索PARP抑制剂奥拉帕利、免疫检查点抑制剂、放射增敏剂等与¹⁷⁷Lu-PSMA-617的联合应用。

目前，PSA仍然是预测前列腺癌复发和治疗应答最普遍的生物标志物。RLT后PSA水平下降通常被认为是有效的应答标志，然而，关于PSA下降程度作为可靠预后标志物的阈值尚未达成共识。其他因素，如骨转移、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶水平升高，也被提出作为预测RLT疗效的生物标志物，不过其预测价值仍有争议。全外显子组测序的进展已在基因组、转录组、蛋白质组和代谢组水平上识别出许多用于评估RLT应答的候选生物标志物，目前相关的研究仍在探索中。

总体来看，PSMA靶向RLT正逐步重塑转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗格局，推动精准化医疗迈向新高度。未来还需致力于开发新型放射性配体和螯合剂、优化联合治疗策略、减少毒性，并深入研究患者的基因型、表型及肿瘤免疫微环境，以实现更精准和安全的个体化治疗。