引言

Introduction

维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN-AZA）已成为不适合强化化疗（unfit）的急性髓系白血病（AML）患者的一线标准方案，可显著改善患者预后，目前已在全球范围内广泛应用。然而，在临床实践中，中性粒细胞减少是该方案应用的主要挑战之一，在复杂的疾病背景下，深入解析其发生原因，对于制定更精准的管理策略具有重要意义。

随着 2025美国血液学会（ASH）年会临近及研究结果相继公布，医脉通特别邀请南方医科大学南方医院张钰教授，结合最新研究进展，为我们分享维奈克拉治疗AML中性粒细胞减少管理经验。

诱导治疗管理：基于“缓解为先“的规范化治疗策略

AML 作为侵袭性骨髓造血系统恶性肿瘤，疾病本身会抑制正常造血干细胞的增殖与分化，因此诱导治疗前中性粒细胞减少是常见临床现象。例如，在VIALE-A研究中，unfit AML基线时3级中性粒细胞减少的发生率为72%^[1]。并且若AML未得到有效控制，中性粒细胞减少会持续存在。而随着治疗的持续以及疾病的缓解，中性粒细胞减少持续时间会逐渐缩短^[2]，中位中性粒细胞计数会随着治疗周期的推移而上升^[3]，提示缓解后粒缺情况会随疗程的增加逐步改善。因此，在诱导阶段面对中性粒细胞减少时，需理性评估，避免因过度关注血象波动而影响治疗方案完整性，更不应随意调整用药，应以达到高质量缓解，控制疾病为该治疗阶段的主要目标。

在今年ASH会议上发布的两项研究进一步印证了这一观点：

一项回顾性研究探索了诱导治疗期间出现长期中性粒细胞减少（N-long）的危险因素，其单因素分析结果显示，N-long的唯一相关因素为第一周期用药第一天（C1D1）中性粒细胞计数（N）< 0.5 G/L，而维奈克拉的持续治疗时间与N-long并无直接关联。多因素分析进一步确认，基线中性粒细胞减少是N-long的唯一独立预测因素（OR 17.5，p < 0.001）^[4]。

另一项真实世界研究则显示，对比C1≥21天维奈克拉治疗，仅接受7天维奈克拉治疗患者复合完全缓解率（CRc）明显下降，分别为74 vs. 48%，且早期死亡率明显升高，30天死亡率5% vs. 21%，60天死亡率8% vs. 27%^[5]。

这些研究共同提示，为规避中性粒细胞减少而采取缩短天数的策略，可能并无法有效控制长期中性粒细胞减少的发生，反而会因疾病控制不足而增加患者的致命风险。进一步强调了在诱导治疗初期应审慎调整维奈克拉的用药时长与剂量。

在这一背景下，诱导期中性粒细胞减少管理重点可聚焦于以下几个方面：

科学的感染防控  维奈克拉不同于化疗对皮肤屏障的结构性破坏及细胞组织的广泛损伤，组织毒性更低、安全性更优。VALE-A 研究中VEN-AZA其感染风险与AZA单药相当[3]。此外，研究显示，该方案治疗相关真菌感染及侵袭性真菌感染（IFD）发生率仅为 5%、1%^[6]。因此不建议常规预防性使用抗菌药物，但需密切监测体温趋势、血象动态变化及呼吸道等感染相关症状，做到早发现早治疗。

并发症的标准化处理 制定中性粒细胞减少相关并发症的标准化管理路径，需涵盖发热性中性粒细胞减少（FN）、肺炎、脓毒血症等，在并发症发生时迅速启动相应流程。

G-CSF支持 尽管现行指南并不推荐在诱导治疗第一周期结束前使用 G-CSF^[7]，但近期研究方案探索显示，加入 G-CSF 可进一步提升治疗有效性，且并未延缓造血恢复。因此，在完成初始骨髓评估后，临床可酌情考虑使用 G-CSF^[8]。

综上所述，诱导阶段中性粒细胞管理的核心理念在于：以有效控制本病、实现高质量缓解为前提，不因骨髓抑制降低治疗强度，以免影响疾病控制，应通过系统性防控及支持治疗与循证用药策略，实现疗效最大化与安全性最优化的平衡。

缓解后管理：“对因施策”的精准调整策略

为了实现疾病的长期控制，国内外权威指南及中国专家建议一致指出，unfit AML患者缓解后应接受维奈克拉联合阿扎胞苷方案持续治疗^[7,9,10]。并且VIALE-A研究长期随访显示，在接受VEN-AZA≥6个疗程治疗的缓解患者中，中位中性粒细胞计数从第2个疗程开始随疗程数增加而逐渐上升，为持续治疗的安全性打下基础^[3]。

然而，临床中仍有部分患者在缓解后出现长期中性粒细胞减少。需要注意的是，因为不同诱因对应的处理策略差异显著，只有对因施策才能实现有效干预：

1、治疗相关骨髓抑制

对于治疗相关的骨髓抑制，NCCN AML临床实践指南及含维奈克拉方案治疗ND Unfit AML的专家建议（2024版）指出可通过推迟后续疗程、缩短维奈克拉给药天数或降低阿扎胞苷剂量进行个体化调整，但必须遵循规范化方案，以实现疗效与安全性的平衡，从而确保疾病控制效果[7,9,10,11]：

首次出现（持续＞7天）：推迟下一周期治疗，最多14天，直至恢复, 中性粒细胞减少者给予G-CSF治疗;

再次出现（持续＞7天）：推迟下一周期治疗，最多14天，直至恢复，中性粒细胞减少者给予G-CSF治疗，并缩短下一周期维奈克拉给药天数，从28天→21天

推迟14天，血细胞仍无法恢复：降低下一周期AZA剂量至原剂量的33%或50%，缩短下一周期AZA给药天数，从7天→5天

2、患者缓解情况导致的骨髓抑制

缓解深度不足导致造血恢复延迟：部分骨髓抑制本质是疾病控制不充分的表现，例如，对于形态学无白血病状态（MLFS）患者，临床上需密切观察并根据情况进行个体化干预；

早期复发导致正常造血功能再次被抑制：缓解后6-9个月是复发高峰期，因此需警惕突发的严重持续骨髓抑制，对于此类患者，应立即通过骨髓细胞形态学+MRD检测明确病情，一旦确诊复发及时切换挽救治疗方案。

3、患者个体特征导致的持续骨髓抑制

部分患者因自身携带不良遗传学特征（如AML-MR亚型、TP53突变）、克隆性造血（DNMT3A、TET2和ASXL1等基因突变导致）骨髓微环境异常（如合并髓坏死或骨髓纤维化、骨髓衰竭），在接受规范维持治疗，造血功能恢复仍不理想。这类患者需在充分评估体能状态后，积极寻求造血干细胞移植等治疗手段，从根本上重建正常造血功能。

结语

AML患者接受维奈克拉治疗期间的中性粒细胞减少管理，需立足疾病本身特征与治疗阶段特点。诱导阶段需坚守以疾病缓解为核心的原则，通过密切观察与个体化支持治疗平衡风险；缓解后则需精准区分治疗相关、疾病缓解状态相关及个体特征相关诱因，实施“对因施策”的调整策略。期待随着更多前瞻性研究探索以及支持治疗的优化，未来患者的治疗安全性与长期生存获益能够进一步改善。

专家简介

张钰 教授

南方医科大学南方医院血液内科急性髓系白血病亚专科负责人

南方医科大学南方医院临床医学中心临床研究专业委员会委员

南方医科大学南方医院伦理委员会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国老年医学会血液学分会常务委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常务委员

中国抗癌协会CACA指南编委及认证医师

海峡两岸医药卫生交流协会血液学专委会委员

广东省药学会区域伦理委员会副主任委员

广东省老年保健协会血液病专业委员会副主任委员

广东省预防医学会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省医学会内科学分会委员

广东省医学会血液病学分会白血病学组副组长

以主要研究者（PI）身份承担AML国际国内及研究者发起的多中心临床研究23项。发表SCI论文11篇，总影响因子140分。2019年被选为广州市实力中青年医师。2020年被评选为羊城好医生。

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