作者：朱昕芸，陈晓翔，上海交通大学医学院附属仁济医院变态反应科（过敏科）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）和反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）是生殖医学面临的两大挑战。美国妇产科学院和欧洲人类生殖和胚胎学学会（ESHRE）指南组将RSA定义为妊娠20周（或24周）前连续发生2次或2次以上的妊娠丢失［1］，在妊娠妇女中的发病率约为1%～4%［2］。我国《复发性流产诊治专家共识（2022）》［3］中建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。RIF是指3个或3个以上优质胚胎或至少2枚卵子移植失败［4］。除了母体生殖系统或代谢性疾病、双亲染色体异常、生活方式等因素外，免疫学因素被认为是导致上述不良妊娠事件发生的重要原因。成功的妊娠依赖于对胚胎抗原的免疫激活和免疫耐受之间的平衡，免疫调节机制紊乱引起的异常免疫激活则可能导致胎盘功能障碍、着床失败和妊娠丢失。

在诸多免疫因素中，先天性免疫与特异性免疫以及细胞因子网络失调在妊娠免疫损伤中扮演重要的角色。免疫抑制剂的使用有助于重塑免疫耐受环境，为胚胎创造良好的植入和生长条件，但目前仍缺乏指导性的治疗规范。此外，妊娠合并自身免疫性风湿性疾病（autoimmune rheumatic diseases，ARD）也是临床诊疗的难点。既往研究发现，患有抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、甲状腺自身免疫病等的孕妇，发生RSA和RIF的风险增加［5］。尽管部分ARD管理指南中涉及妊娠期间的用药建议，但由于涉及妊娠合并ARD患者的随机对照试验和大样本的前瞻性研究较少，这些建议的证据等级大多较低。

本文从生殖免疫的病理生理基础出发，分析妊娠期间免疫抑制剂的应用要点，并对整个治疗流程制定了管理规范。

 1 生殖与免疫的理论基础

1.1  母胎免疫耐受机制  妊娠是一种特殊的“同种异体移植”。蜕膜化的子宫内膜与发育中的滋养层细胞共同构成母胎界面，其中大量免疫细胞聚集，调节母胎免疫，保护胚胎免受母体排斥。妊娠的启动依赖于先天性免疫细胞和调节性T细胞（Tregs）。精子携带的父系抗原接触母体，树突状细胞将父系抗原递呈给蜕膜免疫细胞，导致抗原特异性Tregs的增殖和分化，后者迁移至母胎界面，通过分泌抗炎细胞因子转化生长因子（TGF）-β和白细胞介素（IL）-10促进免疫耐受的建立。通过抑制细胞毒性反应和抑制效应T细胞生长，避免胎儿排斥反应，并支持胎盘所需的血管重塑［6］。研究显示，患有RSA的女性表现出Treg数量减少和Treg功能受损，这可能是导致免疫耐受减弱和流产风险增加的原因［7］。

1.2  免疫失衡与妊娠失败

1.2.1  母体免疫异常  成功的妊娠依赖于良好的子宫内免疫环境，母体免疫系统的失调则会对胚胎着床和随后的胎盘形成产生负面影响。在妊娠早期，子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）是蜕膜中主要的免疫细胞，通过分泌血管生成因子和调节滋养细胞侵袭促进胎盘发育。uNK细胞活化异常或细胞毒性增加与RSA和RIF有关［8］。同时，RSA患者表现出辅助性T细胞（Th细胞）亚群的失衡，其特征是向促炎的Th1和Th17型转变［9］。这种免疫环境促进炎症和细胞毒性反应，对胚胎着床及随后的发育产生负面影响。此外，细胞因子是整个妊娠过程中免疫反应的关键调节因子。不良妊娠结局与促炎细胞因子［包括IL-6、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α］水平升高有关。这些细胞因子通过破坏Th1和Th2的免疫反应平衡，引起局部炎症，干扰滋养细胞侵袭，降低子宫内膜容受性，从而导致妊娠丢失［10］。

1.2.2  ARD与妊娠  ARD是由于免疫失调产生针对自身抗原的体液或细胞介导的免疫反应，多见于育龄期女性。许多ARD与RSA和RIF有关。由于妊娠对女性激素的影响，妊娠是SLE发作和狼疮性肾炎的显著危险因素，临床数据显示，SLE孕妇由于疾病活动，更易发生胎儿生长受限、低体重儿、胎死宫内、妊娠丢失和早产［11］。这可能与SLE疾病进展过程中Th1和Th17细胞增多触发自身免疫激活和促炎细胞因子分泌，以及Th2和Treg细胞减少从而抑制免疫耐受和抗炎细胞因子的产生有关［12］。SLE患者妊娠早期补体C3和C4水平降低、抗血管生成的可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）与促血管生成的胎盘生长因子（PLGF）的高比率、血清促炎细胞因子（CXCL8/IL-8、CXCL9/MIG，CXCL10/IP-10、IL-10、IFN-β等）浓度上调可作为预测不良妊娠结局的生物学标志物［12］。APS是一种以血管血栓形成和（或）不良妊娠事件为特征的与持续抗磷脂抗体阳性相关的自身免疫性疾病。抗磷脂抗体（aPLs）如狼疮抗凝物（LAC）和抗心磷脂抗体（aCL）的存在与RSA密切相关。在育龄期女性中，RSA妇女中aPLs的阳性率约为健康对照的3倍［13］。但aPLs与RIF的相关性尚不明确。此外，甲状腺自身免疫性疾病也与RIF和RSA有关。甲状腺过氧化物酶和（或）甲状腺球蛋白（ATAs）自身抗体与卵子、胚胎和胎盘抗原决定簇的交叉反应是导致着床和妊娠并发症的另一种可能机制［14］。ATAs检测阳性的患者表现出明显较低的受精率、着床率和妊娠率，以及较高的流产率。也有相关研究报道不良妊娠事件与系统性硬化症、Sjögren综合征、1型糖尿病、银屑病等自身免疫病的关联，但与RSA和RIF的关系有待进一步研究证实［15］。

 2 免疫抑制剂在生殖医学中的应用现状

无论是由于母体免疫系统紊乱还是合并ARD，免疫抑制剂的应用均有助于重塑免疫耐受环境，包括从最初被用于治疗流产的糖皮质激素和静脉输注免疫球蛋白（IVIG），到近些年来纳入临床使用的钙调磷酸酶抑制剂、TNF-α抑制剂、细胞因子［粒细胞集落刺激因子/粒细胞-巨噬细胞集落刺激分子（G-CSF/GM-CSF）］等［16］。然而，由于缺乏高质量的临床证据，免疫抑制剂在生殖医学中应用的疗效和安全性仍存在争议。表1归纳了目前临床常用于免疫相关RSA和（或）RIF的免疫治疗药物。

部分免疫抑制剂禁用于妊娠期。2024年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）关于抗风湿药在生殖、妊娠和哺乳期的使用指南中指出，环磷酰胺、甲氨蝶呤和麦考酚酯是已被证实的胚胎毒性和致畸药物，应在妊娠前停用［40］。环磷酰胺可在羊水和母乳中检测到，并且可能通过各种机制造成DNA损伤从而引起潜在的胚胎毒性，除了导致流产和胎儿生长受限外，还与先天性畸形有关，如腭裂、耳部缺陷、拇指发育不全和小头畸形［41］，目前建议在妊娠前3个月停药。研究显示，妊娠前使用甲氨蝶呤与妊娠不良结局无关，但在妊娠后接触甲氨蝶呤会增加出生缺陷和自然流产的风险［42］，建议在妊娠前1～3个月停药。麦考酚酯所致胚胎病的典型畸形包括外耳异常、唇裂，以及眼部异常，其他较少见的特征包括先天性心脏缺陷、远端肢体异常、食管闭锁、椎体畸形和中枢神经系统异常等［43］，一般需要在妊娠前至少6周中断用药。

 3 规范化应用的核心原则

基于上述免疫抑制剂在生殖免疫领域的应用仍缺乏有效研究证明其疗效及安全性，目前临床亟需制定统一的药物应用管理规范化流程。

3.1  严格把握适应证与禁忌证  对于循证证据相对充分的患者，在多学科讨论的背景下可考虑使用免疫抑制剂。例如，在2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对狼疮性肾炎的建议中指出，糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素A是妊娠期间安全的免疫抑制治疗［44］。2019年EULAR对产科APS的建议指出，对于使用预防性剂量LDA和肝素联合治疗后仍出现RIF或RSA的患者，可考虑在妊娠早期加用低剂量泼尼松龙（证据等级：4；推荐强度：D）；个别特殊病例可以考虑使用IVIG（证据等级：5；推荐强度：D）［20］。但对于其他类型的免疫抑制剂，指南未给出明确建议，此时需要根据具体病例进行个性化评估。

对于存在争议的情况，如不明原因的RIF和RPL，则需要进行进一步的免疫学指标检查，如抗磷脂抗体谱、抗核抗体、T细胞亚群分析等。对有明确自身免疫病（如APS/SLE）和仅存在免疫指标异常的患者分层管理，制定不同治疗方案。并强调要在排除其他明确病因，如解剖、遗传、内分泌、易栓症等后，在充分知情同意下进行个体化尝试。

3.2  用药前评估与个体化方案

3.2.1  用药前评估  在免疫抑制剂治疗前应针对患者整体情况进行评估。评估内容应包括患者的一般状况，如肝肾功能、血糖、血压、感染指标（如结核、病毒性肝炎）、肿瘤标志物等；免疫学指标，如自身抗体谱（抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体等）、淋巴细胞亚群分析（如NK细胞数量及活性）、细胞因子谱等；以及病因学筛查。应根据整体指标进行综合评估，避免仅凭单一指标异常就启动治疗。

3.2.2  个体化治疗方案  根据评估结果决定个体化治疗方案，包括用药种类的选择、用药开始的时机、疗程和减停方案，以及联合用药策略等。例如，在既往研究中，从确诊妊娠到妊娠12~14周内使用低剂量泼尼松龙10 mg/d或4 mg 2次/d，随后每周减量2 mg直至停药，可以提高妊娠率、着床率和活产率；若NK细胞数量高于正常范围，可以选择IVIG，每个月0.5 g/kg，持续6个月［45］；环孢素A可从妊娠试验阳性开始，100mg或150 mg/d，持续30 d或6个月［46］；他克莫司的剂量建议根据Th1/Th2细胞比率调节，1～3mg/d，从妊娠试验阳性至妊娠36~38周［47］；依那西普25mg/d可在IVF前的子宫内膜准备期，即从末次月经结束开始，直至下一次月经来潮或妊娠第10周结束时使用［48］。

3.3  监测与随访  用药期间及用药后的主要疗效监测指标为妊娠结局（着床率、临床妊娠率、活产率）以及免疫指标变化。同时，应定期对母体和胎儿进行不良反应的评估，包括母体的血压、血糖、肝肾功能、血常规及感染风险，胎儿的大排畸超声、胎儿生长评估等。监测与随访应不仅局限于妊娠期和围产期，还应进一步跟踪母胎的远期风险，如母体严重感染、恶性肿瘤的风险，对胎儿免疫系统发育的长期影响等。由于该方面的随访结果缺乏相关临床证据，需要临床医生的监督和经验性判断。

3.4  知情同意  治疗前应告知患者免疫抑制剂治疗的理论基础、已知和未知的风险、替代方案、费用等，并签署书面知情同意书，尤其在“超说明书用药”时。在治疗期间有任何病情变化及治疗方案调整，应及时与患者沟通，尊重患者的选择权。同时，应明确告知患者免疫抑制剂治疗的获益可能有限，协助患者建立理性的治疗目标。

妊娠期间免疫抑制剂的规范化流程见图1。

 4 结语 

任何原因导致的免疫系统失衡都会导致着床失败或流产。因此，免疫抑制剂治疗在不良妊娠事件中的应用受到越来越多的重视。既往各种基础及临床研究均试图阐明免疫抑制剂在RSA和（或）RIF中的疗效，但其确切的有效性和安全性仍缺乏大样本随机对照试验（RCT）研究的证实。本文基于生殖免疫的理论基础和各种免疫抑制在临床中的应用现状，建立了系统的免疫抑制剂应用规范，改善了妊娠期间使用免疫抑制剂治疗的决策矛盾。

将来，应开展多中心大样本的RCT研究为治疗提供高级别循证医学证据。同时，寻找更精准可靠的生物标志物协助病因学诊断，帮助患者治疗前后的评估和分层，以及预测治疗反应。此外，应启用多学科协作的诊疗模式，联合风湿免疫科、生殖科、产科、新生儿科等多个学科参与免疫抑制治疗策略的制定［49］。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  朱昕芸：查阅资料、撰写初稿；陈晓翔：提供选题、文章修订

参考文献略

来源：朱昕芸，陈晓翔.免疫抑制剂在生殖医学中的应用规范：从理论基础到临床实践［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11):1088-1094.

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