晚期肺
LUSC具有独特的分子与细胞特征，构成了其免疫治疗反应差异的基础（图1）。在分子层面，LUSC经常伴有TP53突变，这会损害基因组完整性并削弱T细胞功能，从而滋生促癌的肿瘤免疫微环境（TIME）。此外，NFE2L2功能获得性突变和KEAP1/CUL3功能缺失性突变在LUSC中也十分常见，并与ICI的耐药性相关。与肺腺癌（LUAD）相比，LUSC表现出更高的体细胞拷贝数变异（SCNA），而高 SCNA 负担往往预示着“冷”的 TIME和对 ICI反应不佳。
在细胞组成方面，尽管 LUSC中 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润水平低于 LUAD，但其中性粒细胞的浸润水平却更高，而后者已被证实可抑制抗肿瘤免疫活性。此外，LUSC 中高度富集具有促肿瘤功能的 CD163⁺ M2 样巨噬细胞。尤为关键的是，LUSC表现出高水平的癌症相关成纤维细胞（CAF）和增强的免疫抑制性细胞外基质重塑，可能形成物理屏障，阻碍免疫细胞的有效渗透。同时，LUSC还高表达CSF1R等免疫抑制分子。这些复杂的生物学特征共同解释了 LUSC 对ICI单药治疗反应有限的原因，并为开发靶向TIME关键组分的免疫联合治疗策略提供了理论基础。
图1. 用于LUSC免疫治疗策略开发的分子和细胞景观
该综合性的分子与细胞框架全面揭示了LUSC的生物学特征，突出其遗传变异、信号通路失调、免疫微环境复杂性、蛋白基因组学新见解以及潜在的免疫治疗机遇，为开发高效治疗策略提供关键指导。
除PD-(L)1/CTLA-4之外，靶向TIGIT、TIM-3、LAG3等新型ICI备受关注（图2），尽管其在LUSC中的疗效有限。
TIGIT 是一种在 CD8⁺ T 细胞、自然杀伤（NK）细胞和调节性 T 细胞（Tregs）上表达的免疫检查点分子，在 LUSC 中常呈上调状态，并与不良预后相关，因而被视为具有潜力的治疗靶点。尽管几项2期试验（CITYSCAPE[2]、GALAXIES Lung-201[3]和ARC-7[4]）显示在PD-(L)1抑制剂的基础上联合TIGIT单抗可提升疗效，但后续的3期试验，包括SKYSCRAPER-01[5]、GALAXIES Lung-201/-301[6]、AdvanTIG-302[7]和KeyVibe-003/-006/-007[8]，均未能证实其能带来显著的生存获益。值得注意的是，这些试验中LUSC患者的入组比例普遍偏低。
TIM-3 是一种在 T 细胞、NK细胞和树突状细胞等多种免疫细胞表面表达的免疫检查点分子，参与调控免疫稳态、耐受、活化及耗竭等关键过程。尽管已有研究表明，TIM-3 在对 PD-1 单抗治疗产生耐药的肿瘤中表达上调，但目前支持 TIM-3/PD-1 双重阻断用于治疗 PD-(L)1 难治性
LAG-3 是另一种免疫检查点分子，主要由活化的 T 细胞、NK 细胞、B 细胞以及
图2. 晚期LUSC的新兴免疫治疗策略
重点介绍了六种关键的免疫治疗策略，包括新兴的ICI、msAb/融合蛋白、ACT、ADC、癌症疫苗以及创新联合治疗方案。同时展示了免疫细胞上表达的关键检查点受体，如TIGIT、TIM-3、LAG-3、PD-1和CTLA-4。此外，强调了肿瘤细胞的特征，如PD-L1表达，VEGF驱动血管生成，RTK信号传导，以及驱动肿瘤生长和免疫逃避的失调致癌通路。靶向上述分子的抑制剂或抗体可以破坏肿瘤生存机制，增强抗肿瘤免疫反应，并促进全身免疫介导的恶性肿瘤清除。
为提升ICI的疗效，多种联合治疗策略被广泛探索。
DNA损伤修复（DDR）抑制剂，如PARP抑制剂，通过增加肿瘤突变负荷和重塑TIME，与免疫治疗联用具有理论上的协同作用。然而，3期试验ZEAL-1L（
表观遗传调节剂，包括HDAC抑制剂（如vorinostat）、EZH1/2抑制剂和DNMT抑制剂（如CC-486），能够调节肿瘤抗原和免疫相关基因的表达，但其与ICI联合在晚期LUSC中的临床疗效尚不明确。
LUSC以Ras-Raf-MEK、PI3K-AKT及细胞周期通路的异常激活为特征。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的异常激活推动了CDK4/6抑制剂（
靶向肿瘤代谢是另一个重要方向，2期COAST研究显示，CD73抑制剂oleclumab联合
近年来，肠道菌群移植（FMT）作为一种颠覆性策略崭露头角。一项2期FMT-LUMINATE研究表明，FMT可以增强NSCLC的ICI疗效，显示出80%（16/20）的ORR，且未发生≥3级免疫相关不良事件（irAE）[18]，为“菌群-免疫”轴治疗提供新思路。
血管内皮生长因子（VEGF）通过多重机制介导免疫抑制，包括破坏T细胞启动、促进免疫逃逸、上调PD-(L)1表达并抑制效应T细胞功能，为抗血管生成药物联合ICI提供了理论依据。一项3期CAMPASS研究显示，PD-L1单抗
总体而言，LUSC联合疗法的大部分证据来自早期试验，而且这些试验只显示出适度的临床获益。这些发现强调需要更深入地了解LUSC特有的反应和耐药机制，以指导LUSC更合理的联合治疗策略的设计。
总结
晚期LUSC的免疫治疗已经取得长足进步，PD-(L)1和CTLA-4抑制剂已被确立为标准治疗方案，但疗效瓶颈日益凸显。LUSC独特的分子特征和免疫抑制性微环境是其耐药的根本原因。当前新型ICI（TIGIT、TIM-3、LAG3单抗）以及创新联合治疗策略（ICI与DDR抑制剂、表观遗传调节剂、致癌通路抑制剂、肿瘤代谢调节剂、肠道菌群移植、抗血管生成治疗联合）正在不断探索，有望为患者提供新的治疗机会。随着研究的不断深入，LUSC的分子与免疫特征将被更精准地阐明，推动治疗策略的持续优化，最终实现临床获益的跃升。关于msAb与融合蛋白、ADC、ACT以及癌症疫苗等其他创新治疗策略，将于下篇中深入探讨。
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