胰腺腺鳞癌（PASC）是胰腺癌的一种罕见且预后较差的亚型，其临床表现与常见的胰腺导管腺癌高度相似。鉴于PASC的低发病率及其腺癌和鳞癌成分的混合结构，目前对其生物学特性的了解仍然有限。本文通过对PASC现有研究进行系统综述，深入剖析其组织起源、遗传特征、诊断方法、治疗策略及预后情况，旨在增进对这一罕见疾病的认识，为后续研究提供参考。

根据世界卫生组织的分类，胰腺癌可细分为多种类型，包括占比约90%的胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）和占比仅为1%～4%的胰腺腺鳞癌（pancreatic adenosquamous carcinoma, PASC）。PASC是一种特殊的胰腺癌亚型，其特点在于肿瘤中至少包含30%的恶性鳞状细胞癌成分与导管腺癌成分的混合。与PDAC相比，PASC患者的预后往往更为不佳。历史上，PASC曾以腺棘皮瘤、黏液表皮样癌等名称出现过，自1907年Herxheimer首次报道以来，虽有零散个案陆续报道，但对其研究始终不够深入。本文通过系统回顾相关文献，对PASC的组织起源、遗传特点、临床特征、诊断方法、治疗方案及预后情况等进行综述，旨在为后续研究提供有价值的总结和参考，以期推动PASC领域的研究与临床治疗进展。

一、组织起源

胰腺肿瘤中鳞状成分的起源是当前研究的重要领域，原因在于正常胰腺组织中不存在鳞状上皮。针对这一现象，学界主要提出了两种主流理论：第一，鳞状上皮组织转化理论。该理论认为鳞癌成分是从腺癌成分演变而来。在慢性胰腺炎或肿瘤细胞阻塞胰管等致病条件下，胰腺导管上皮细胞受到炎症刺激，进而发生鳞状组织转化，这一过程最终可发展为鳞状细胞癌。研究还发现了腺癌向鳞癌转变的中间过渡区域，并揭示了p63在促进鳞状分化中的关键作用。Boecker等在这些过渡区域观察到早期表达p63的腺癌细胞及同时表达p63和K5/14的基底细胞，并推测这些细胞增殖分化形成了PASC中的鳞状成分。第二，干细胞分化理论。该理论认为鳞癌成分和腺癌成分是由同一干细胞分化产生。Motojima等研究发现鳞癌与腺癌两种成分使CA19⁃9、ST 439和角蛋白均呈阳性。Fang等发现两种成分存在相似的基因组改变，表明两种成分源于相同的祖癌细胞。Lenkiewicz等通过测序发现，PASC中胰腺癌干细胞调节因子RORC呈活跃表达，为该分化理论提供了有力支持。

此外，还存在一种较少被接受的碰撞理论，认为鳞状成分和腺癌成分在胰腺中独立出现并连接融合。尽管目前对于鳞状细胞成分的起源尚缺乏明确的认识，但未来的研究有望揭示其起源及生物学机制，为这一领域提供新见解。

二、遗传特征

1.常见基因突变：研究揭示，PASC中存在一系列与PDAC相似的基因变异，包括CDKN2A、SMAD4缺失，KRAS、TP53突变，MYC扩增等。其中KRAS、TP53、SMAD4的变异最为常见。值得注意的是，PASC的TP53突变频率高于PDAC，且经常与KRAS突变并存，这表明突变的p53信号通路在PASC的发展过程中扮演着重要角色。通过构建基因工程小鼠模型，Yang等发现p53和SMAD4或p53和TGFBR2的缺失，即使在没有KRAS突变的情况下，也能诱发小鼠自发形成胰腺肿瘤，特别是Trp53/Smad4缺失且KRAS为野生型（KRAS⁃WT）的胰腺肿瘤，展现出了PASC特有的组织学特征，进一步证实了p53和SMAD4在PASC发展中的关键作用。

2.异质性基因突变：相较于PDAC，PASC展现出了独特的基因组图谱。Lenkiewicz等利用全外显子组测序技术发现了PASC特有的异质性基因变异，如SMARCA2、ARID2和ASXL2的纯合子缺失，以及TET1、MSL2和KANSL1等表观遗传调控因子的突变。此外，还观察到TLK2、ASH2L、MPL和FRS2基因的扩增，以及FGFR2（A322G）激活突变和FGFR1⁃ERLIN2融合突变。这些变异均能激活FGFR/FRS2信号通路，为靶向治疗提供了新的潜在靶点。Ma等对PASC患者的肿瘤组织和癌旁组织进行了全外显子组测序，发现了包括MAP3K1、PDE4DIP和BCR的种系突变，以及TP53、KRAS、HRNR和OBSCN的体细胞突变，并且发现KRAS、OBSCN、HRNR、USP6的突变与PASC的侵袭和转移紧密相关。Liu等对PASC患者进行了无义介导的mRNA衰变（nonsense⁃mediated mRNA decay, NMD）相关基因突变筛查，发现大多数患者都携带UPF1基因的体细胞获得性突变。UPF1编码一种RNA螺旋酶，对NMD这一高度保守的RNA降解途径至关重要。在PASC中，特异性UPF1突变改变了其RNA剪接，干扰了NMD，导致NMD底物的mRNA水平上调。值得注意的是，在非PASC胰腺肿瘤和肺鳞状细胞癌样本中均未检测到UPF1突变，表明UPF1突变可能是PASC的一个独特标志。此外，Zhang等的研究显示，PASC中程序性死亡配体1（programmed death⁃ligand 1, PD⁃L1）表达水平高于PDAC，且PD⁃L1的高表达与较短的总体生存期相关。Kania等的研究发现，与PDAC相比，PASC中PD⁃L1及免疫相关基因表达更高，包括CDKN1B、SF3B1、PTEN、BCL9、AXIN1、CASP8的突变率，以及AKT2、ZNF384、HMGA2的扩增率均高于PDAC；同时，PASC的高度微卫星不稳定性（microsatellite instability⁃high, MSI⁃H）和高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden⁃high, TMB⁃H）的趋势也更加明显。

3.染色体变异：染色体变异在PASC的发展过程中扮演着核心角色，它不仅影响基因的表达和功能，还可能与肿瘤的侵袭性和患者的预后紧密相关。Fang等通过全基因组测序分析揭示，与PDAC相比，PASC中3号染色体短臂（3p）区域的缺失更为频繁，特别是3p21.2~11.1区域的拷贝数缺失显著多于PDAC。进一步分析癌症基因组图谱（TCGA）中34种癌症类型的拷贝数变异数据，发现鳞状细胞癌中3p缺失的频率明显增加，这表明频繁的3p缺失是鳞状细胞癌的一个重要特征，可能包含鳞状细胞癌病变进展的关键基因。Jiang等对48例PASC和98例PDAC肿瘤组织标本进行了测序，发现9p21染色体缺失与PASC预后不良相关。

4.细胞异质性与肿瘤微环境：肿瘤微环境以及细胞间的相互作用在PASC的发展和治疗反应中同样至关重要。Zhao等对PASC进行了单细胞RNA测序分析，发现PASC中的细胞主要包括癌细胞、髓系细胞、成纤维细胞和T细胞，其中，一个癌细胞亚群（C1）展现出了干细胞样的特征；与正常胰腺组织相比，PASC中LGALS1、NPM1、RACK1、PERP等基因表达上调，同时髓系细胞中EREG、FCGR2A、CCL4L2、CTSC基因表达增加，可能共同参与了肿瘤免疫微环境中的炎症反应、免疫细胞调节和免疫逃逸机制。此外，癌症相关成纤维细胞在免疫抑制途径中的基因表达模式富集，进一步暗示了它们在肿瘤免疫逃逸中的作用。该研究还发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）相关的配体⁃受体对（例如EGFR/TGFB1）在癌细胞与基质细胞的通讯中被激活，通过诸如双调节蛋白（amphiregulin, AREG）等激活成纤维细胞和髓系细胞，进而形成促进正常导管细胞向癌细胞恶性转化的EGFR相关正反馈循环，加剧了PASC的恶性程度。因此，针对肿瘤微环境的治疗策略有望提高PASC的治疗效果。Kania等的研究进一步证实，与PDAC相比，PASC的肿瘤微环境表现出更高的PD⁃L1表达、更高的MSI⁃H和TMB⁃H发生率、更多的CD₄⁺ T细胞浸润以及更高的免疫相关基因表达。这些特征表明PASC可能具有更活跃的免疫反应，与其免疫逃逸机制密切相关。Yang等在小鼠模型中也观察到了PASC中PD⁃L1的表达水平高于PDAC，且PASC肿瘤组织中有较高比例的效应T细胞和CD₈⁺ T细胞，以及具有免疫刺激性功能的髓系细胞亚群，这些可能与肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性有关。

总体而言，PASC与PDAC在基因突变谱上既有重叠也有显著差异（表1）。共同突变提示两者可能共享部分致癌通路，而PASC的独特变异则可能解释其更具侵袭性的生物学行为。但由于PASC的罕见性，目前对其遗传学特征的深入了解仍然有限。

三、诊断方法

由于临床表现相似，PASC在术前常被误诊为PDAC。目前，对PASC的确诊主要依赖于临床表现、实验室检查、放射学检查以及病理检查的综合结果。

1.临床表现与实验室检查：PASC患者的平均确诊年龄约为66岁，男性患者略多于女性，且胰头部位的发病率显著高于其他部位。PASC典型症状包括腹痛、阻塞性黄疸和体重减轻，与PDAC极为相似。肝脏是最常见的转移和复发部位，而骨和皮肤等部位转移则较为罕见。多数PASC患者CA19⁃9水平升高，少数患者可能出现与血清甲状旁腺激素相关蛋白水平升高有关的体液性高钙血症。

2.影像学特征与诊断技术：影像学上，PASC的CT和MRI通常表现为边界不清、缺乏血供的肿块，常伴有周围环状增强和一个广泛坏死的中心低度强化区域。与PDAC相比，PASC的肿瘤中心坏死范围更广。环状增强是PASC的一个显著特征，其在MRI上的表现尤为明显，当CT和MRI同时出现这一特征时，应高度怀疑为PASC。此外，¹⁸F⁃氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描⁃正电子发射断层扫描（¹⁸F⁃FDG PET⁃CT）可用于检测PASC具有高代谢活性的胰腺肿块及其转移部位，并有助于预测肿瘤的恶性程度和侵袭情况。内镜超声引导下细针穿刺是一种准确且安全的诊断方式，可用于PASC术前诊断，但由于穿刺采样误差，活检样本可能无法全面反映整个肿瘤表型。放射组学作为新兴研究领域，通过评估CT或MRI的图像特征来量化肿瘤异质性，有助于术前鉴别PDAC和PASC。

3.病理表现与确诊依据：PASC的病理学特征通常表现为圆形分叶状肿块，伴有囊性成分和纤维组织包裹，与PDAC相比，其肿瘤体积往往更大，且位于体尾部比例更多。镜下观察可见腺癌组织和鳞癌组织混合存在，其中鳞状成分至少占30%，这有助于将其与PDAC中偶尔出现的小鳞状分化灶区分开来。腺癌部分形成腺体或腺体结构，而鳞状细胞癌部分则具有明显的细胞间桥和（或）局部角质剥脱等特征。免疫组织化学分析显示，PASC常表现为p63和细胞角蛋白5/6阳性表达，部分病例还可能出现TP53染色阳性和Dpc4蛋白缺失。在分子标志物方面，腺癌部分表达典型的PDAC标记，而鳞状细胞癌部分则表达与其他器官鳞状细胞癌相同的免疫表型。此外，部分PASC患者可能伴有分化较差的肉瘤成分，这些肉瘤组织细胞形态多样，缺乏细胞黏附性。

四、治疗策略

相较于PDAC，PASC患者的肿瘤分化程度更低，血管淋巴和神经周围浸润更为频繁，因此其恶性程度更高，预后相对较差。

1.手术治疗的核心地位：目前，PASC的治疗方法与PDAC相似，首选方法依然是局部控制和积极切除［。针对PASC，常见的手术切除方式包括胰十二指肠切除术、胰腺远端切除术以及全胰腺切除术，其中胰十二指肠切除术应用最为广泛。多项研究表明，手术切除能显著提高PASC患者的生存率，尤其是对于能够实现R0切除的患者而言，手术是最佳选择。梅奥诊所的数据进一步显示，即使接受R1切除术，PASC患者的生存率也高于未接受手术的患者。部分研究指出，PASC患者的术后中位生存期可达到12个月。尽管PDAC和PASC患者均能从手术切除中获益，但PASC患者的术后中位生存时间仍短于PDAC患者。

淋巴结转移是胰腺癌常见的进展途径，而PASC淋巴结转移率显著高于PDAC。Ren等的研究发现，接受淋巴结清扫数目>15枚的患者，其中位总生存期显著延长，约为21个月，而清扫数目≤15枚的患者中位总生存期约为10个月。

2.辅助治疗的多样化选择：除手术治疗外，PASC患者还可能从多种辅助治疗中获益，包括化疗、放化疗、靶向治疗、免疫治疗以及综合疗法。

在转移性胰腺癌的治疗中，FOLFIRINOX方案（含奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸）和吉西他滨加白蛋白紫杉醇方案均显示出显著的疗效。然而，考虑到此方案在亚洲人群中可能引起骨髓抑制和肝功能受损等特定风险，上海瑞金医院推荐阿曲昔安+吉西他滨或吉西他滨+S⁃1方案，这些方案在亚洲患者中显示出良好的耐受性，并在总生存期上观察到了显著的改善。值得一提的是，对于术后PASC患者，含铂药物的辅助治疗可能与生存期的显著延长有关。一项回顾性研究分析显示，接受含铂药物辅助治疗的患者中位生存期明显长于未接受该方案的患者（19.1个月比10.7个月）。

此外，辅助放化疗在PASC的治疗中也展现出了显著的优势。一项基于SEER数据库的回顾性分析显示，同时应用放疗和化疗的辅助放化疗能够显著提高患者的总生存期，其中位总生存期达到23个月，明显优于只接受化疗或只接受放疗的患者。在Lv等的研究中，区域性PASC患者接受综合治疗（包括手术、辅助化疗和辅助放疗）的中位总生存期可以达到31个月，这一结果明显优于仅接受辅助化疗的术后患者。

近年来，新辅助化疗在非转移性胰腺癌患者中的应用越来越多，主要方案包括吉西他滨为主的多药联合、FOLFIRINOX等。对于局部晚期或交界性可切除的PASC患者，新辅助化疗通过缩小原发肿瘤体积、降低局部侵犯程度，可将部分初始不可切除肿瘤转化为可切除。研究显示，非转移性PASC患者接受新辅助治疗效果明显优于仅进行化疗或仅接受手术的患者，新辅助化疗组的中位生存期为19.6个月，而仅手术组为7.2个月，仅化疗组为9.2个月。对于许多因术后并发症而未能接受辅助治疗的患者而言，新辅助治疗有助于确保患者能够接受完整的治疗计划。此外，转化治疗通过多模式干预（如化疗联合放疗），可进一步改善肿瘤生物学行为，为手术创造更有利的条件。有研究报道1例66岁交界性可切除PASC患者，在接受术前2个疗程的吉西他滨化疗和随后的S⁃1、吉西他滨联合治疗，持续13个月后，达到病理完全缓解，术后未进行辅助化疗，其无复发生存期超过66个月。

靶向及免疫疗法作为前景广阔的治疗选择，正逐渐受到关注。EGFR在PASC患者中高表达，可能使EGFR抑制剂在PASC中有效，但多数胰腺癌患者中存在KRAS突变，抑制KRAS上游的EGFR治疗效果可能欠佳。成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor, FGFR1）和FGFR2在胰腺癌中的表达升高与肿瘤的晚期和较短的生存期相关。在PASC的临床前模型中，发现FGFR1⁃ERLIN2融合的患者对FGFR抑制剂infigratinib显示出治疗敏感性。受限于胰腺癌免疫抑制性肿瘤微环境，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocytes associated antigen 4, CTLA4）和PD⁃1/PD⁃L1作为经典的免疫检查点，在胰腺癌中治疗效果欠佳。虽然PASC中的鳞状细胞癌高表达PD⁃L1，可能对免疫检查点抑制剂特别敏感，然而整个肿瘤的PD⁃L1表达普遍较低，疗效可能受限于肿瘤中PD⁃L1高表达的细胞比例。

综上所述，PASC是一种罕见且恶性程度高的胰腺癌亚型，以腺癌与鳞癌混合（鳞状成分≥30%）、高频TP53突变、FGFR通路异常及鳞癌PD⁃L1高表达等为特征，影像学表现常为环状强化伴广泛中心坏死，相较于PDAC具有更强的侵袭性，然其对含铂化疗方案及免疫检查点抑制剂展现出更高的潜在敏感性。近年来的研究对PASC中鳞状组织起源、关键分子标志物及复杂基因组特征进行了深入探索，取得了显著进展，进一步促进了对这一罕见癌症的认知，并为开发针对性的创新治疗方法奠定了基础。然而，由于PASC的低发病率，研究中仍存在诊断准确性不足、治疗策略有限等问题。未来研究需聚焦于早期诊断技术的开发、分子分型研究的深入、多学科综合治疗策略的探索等，以突破当前局限，加速PASC研究的进展，改善PASC患者的预后和生活质量。