现行治疗指南推荐非甾体抗炎药（NSAIDs）作为 AS 的一线治疗药物，对于 NSAIDs 反应不足的患者，推荐使用生物改善病情抗风湿药（bDMARDs），包括肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂等。然而，现有疗法对部分患者仍未能实现持续的疾病控制，急需能提供更大便利性和依从性优势的口服疗法作为替代治疗方案。
Janus 激酶（JAK）抑制剂通过靶向炎症通路，已作为一种极具前景的 AS 口服疗法出现。
本研究为一项在中国 51 个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、适应性无缝 II/III 期试验。共分为两个阶段： II 期（第 1 阶段）和 III 期（第 2 阶段）。整个实验流程均包括 4 周筛选期、12 周核心治疗期、12 周扩展期和 4 周安全随访期。
第 1 阶段：评估艾玛昔替尼三种剂量（2、4 和 8 mg）疗效与安全性以确立最佳剂量。
第 2 阶段：进一步评估艾玛昔替尼推荐剂量的疗效和安全性。
中期分析：独立数据监察委员会（IDMC）基于第 1 阶段数据选定优化给药方案。
本研究纳入患者年龄范围为 18–75 岁，参照标准为 AS 的修订版纽约标准，并经骶髂关节放射学评估确认。活动性疾病定义为 BASDAI 评分 ≥4 且背痛 VAS 评分 ≥40 mm。患者需对 ≥2 种 NSAIDs 反应不足或不耐受。允许在稳定剂量下合并使用 NSAIDs、csDMARDs 或低剂量口服
在两个研究阶段中，随机化均通过集中交互式应答系统（IVRS）实施，随机化的分层因素为：既往是否使用过生物制剂和/或JAK抑制剂治疗 AS（是/否）。
第 1 阶段：患者按 1:1:1:1 随机分配至艾玛昔替尼 2 mg、4 mg、8 mg 或安慰剂组，每日给药一次，持续至 12 周。第 12 周后，安慰剂组患者重新随机分配至三种剂量艾玛昔替尼组接受给药，艾玛昔替尼组患者维持原剂量直至第 24 周。
第 2 阶段：患者按 1:1 随机分配至艾玛昔替尼推荐剂量组（4 mg）或安慰剂组，每日给药一次，持续至 12 周。第 12 周后，所有患者均接受艾玛昔替尼治疗直至第 24 周。
主要终点：第 12 周达到国际脊柱关节炎协会 20（ASAS20）应答的患者比例。
次要终点：包括第 24 周 ASAS20，第 12 和 24 周的 ASAS40、ASAS5/6，以及 BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、Bath强直性脊柱炎计量指数（BASMI）、简明健康调查表-36（SF-36）身体健康总评（PCS）和心理健康总评（MCS）以及强直性脊柱炎生活质量（ASQoL）评分的变化。
其他疗效终点：包括第 12 周和第 24 周时与基线相比的变化：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和基于CRP的强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）；总体背痛、夜间疼痛、患者疾病活动总体评估（PtGA）和医生疾病活动总体评估（PGA）；44个关节中肿胀和压痛关节数（SJC 44和TJC 44）；马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分（MASES）；以及加拿大脊柱关节炎研究联盟（SPARCC）MRI骶髂关节评分。安全性结局包括治疗中出现的不良事件（TEAEs）、实验室检查、生命体征和 12 导联
1.主要终点与假设
样本量计算基于第 12 周时达到 ASAS20 缓解率的比例。具体假设为安慰剂组：40%；艾玛昔替尼 2 mg 组：50%；艾玛昔替尼 4 mg 组：60%；艾玛昔替尼 8 mg 组：62%。
2.中期分析与剂量选择（第 1 阶段）分析时机
在最后一名患者完成第 12 周疗效评估后进行预先指定的中期分析。
决策规则：疗效不足终止标准：如果第 1 阶段所有艾玛昔替尼组的 ASAS20 缓解率与安慰剂组的差异均 <10%，则研究将因疗效不足而终止。
剂量选择与进入第 2 阶段：在 IDMC 确认安全性的前提下，进入第 2 阶段以及艾玛昔替尼的推荐剂量均基于疗效结果。
实际结果：中期分析于 2021 年 10 月 19 日 进行。基于其良好的疗效和安全性，推荐在第 2 阶段使用 4 mg 剂量的艾玛昔替尼。
3.主要终点分析方法
各阶段内分析：采用 Z 检验（基于正态近似法）比较艾玛昔替尼与安慰剂，并使用正态近似法计算组间差异及其 95% 置信区间（CI）。
整体研究分析（跨第 1、2 阶段合并）：采用逆正态法合并两个阶段中推荐剂量艾玛昔替尼与安慰剂比较的 P 值，得出最终的单侧 P 值。
多重性校正：第 1 阶段的结果在与第 2 阶段数据合并前，使用了 Simes 方法进行校正。
统计学显著性：单侧 P 值 ≤ 0.025 被认为具有统计学意义。缺失数据处理：对于因非 COVID-19 原因提前终止治疗或在第 12 周前增加背景药物的患者，主要使用非响应者插值（NRI）法进行分析。
4.次要终点与其他终点分析方法
数据合并：所有次要及其他疗效终点的分析均使用第 1 阶段和第 2 阶段的汇总数据，未对合并数据进行进一步的多重性调整。
二元终点（如 ASAS40, ASAS5/6）：在第 12 周时，使用 Z 检验进行分析，并使用 NRI 处理缺失数据。
连续终点（如BASDAI, BASFI, BASMI, ASQoL评分变化）：采用重复测量混合效应模型（MMRM）结合限制最大似然法（REML）进行分析。模型包括基线（协变量）、治疗组、访视、随机化分层及治疗-访视交互作用（固定效应），患者作为随机效应。
其他量表（SF-36 PCS/MCS）：采用协方差分析（ANCOVA），以治疗组和分层为自变量，基线值为协变量。
缺失数据采用末次观测值结转（LOCF）法填补。P 值说明：所有次要终点分析未进行多重性调整，所呈现的 P 值均为名义 P 值。所有分析均使用 SAS 9.4 或更高版本进行。
本研究为一项在中国 51 个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、适应性无缝 II/III 期试验。共分为两个阶段： II 期（第 1 阶段）和 III 期（第 2 阶段）。整个实验流程均包括 4 周筛选期、12 周核心治疗期、12 周扩展期和 4 周安全随访期。
研究共筛选 717 名患者，纳入 504 名患者并随机分组。其中 373 名患者共分为两组：安慰剂组（n = 186）或推荐剂量艾玛昔替尼 4 mg 组（n = 187），核心治疗期（12 周）：350 名（93.8%）患者完成了治疗。扩展治疗期（至 24 周）：在进入扩展期的 311 名患者中，304 名（97.7%）完成了整个 24 周的治疗（包括从安慰剂转为艾玛昔替尼 4 mg 的患者），患者依从性良好（图 1）。
图1 总体研究的试验概况
基线特征在各组间总体平衡。平均年龄 33.8 岁，平均病程 9.3 年，79.6% 为男性，87.7% 为 HLA-B27 阳性。83.9% 的患者基线时使用 NSAIDs，32.2% 的患者既往接触过 bDMARDs。
艾玛昔替尼 4 mg 在治疗活动性 AS 患者中显示出显著疗效，第 12 周时 ASAS20 应答率显著优于安慰剂，并在多个关键次要终点（包括症状、功能、生活质量和影像学炎症）上表现出快速且一致的改善，安全性特征总体可接受。
1.主要终点
在第 12 周，艾玛昔替尼 4 mg 组达到 ASAS20 应答的患者比例显著高于安慰剂组（48.7% vs. 29.0%；单侧 P = 0.0001），治疗差异为 19.6%（单侧97.5% CI，8.3 - 100.0）（表1，图2A）。
此外，无论患者的年龄、性别、既往生物制剂暴露史或基线 CRP 水平如何，均观察到一致的 ASAS20 获益。特别是在既往接触过 bDMARD 的难治性患者中，艾玛昔替尼 4 mg 组的 ASAS20 应答率为 41.0%，而安慰剂组仅为 22.4%。
2.次要疗效终点
ASAS40 应答率：32.1% （药物组）vs. 18.3%（安慰剂组），（P = 0.0011）（表1，图2A）。
ASAS5/6 应答率：42.8%（药物组）vs. 15.6%（安慰剂组），（P < 0.0001）。
起效时间：艾玛昔替尼显示出起效迅速，从第 2 周开始，各项应答率即持续高于安慰剂（图2B-D）。
3.其他疗效指标
生活质量与功能：第 12 周时，药物组在 BASDAI（疾病活动）、BASFI（功能）、BASMI（脊柱活动度）以及 SF-36 和 ASQoL 评分方面的改善均优于安慰剂（表1、图3A）。
表1 全分析集中第12周的主要终点和次要疗效终点
注：LS=最小二乘；CI=置信区间；NRI=无应答插补。
*第 12 周有观测值的患者数量。
#95% CI 使用正态近似法计算。
† P 值使用逆正态组合法计算。
‡ 使用重复测量混合效应模型 (MMRM) 分析。
§ 使用协方差分析 (ANCOVA) 分析。
图2 计划访视时达到ASAS 20、ASAS 40和ASAS 5/6缓解的患者比例
（A）第 1 2周达到 ASAS 20、ASAS 40 和 ASAS 5/6 应答的患者比例，采用无应答者插补（NRI）。由于非 COVID-19 原因提前停止治疗或在第 12 周评估前增加背景药物治疗的患者可使用 NRI 进行分析。（B）24 周内达到 ASAS 20 应答的患者比例（观察病例分析）。（C）24 周内达到 ASAS 40 应答的患者比例（观察病例分析）。（D）24 周内达到 ASAS 5/6 应答的患者比例（观察病例分析）。
数据表示为百分比（95% CI）（A-D）。
ASAS，国际脊柱关节炎评估学会; COVID-19，2019 年冠状病毒病；CI，置信区间。
图3 计划访视时 BASDAI、BASFI 和 BASMI（线性）较基线的变化
（A）第 12 周时 BASDAI、BASFI 和 BASMI（线性）较基线的变化。（B）24 周内 BASDAI 较基线的变化（观察病例分析）。（C）24 周内 BASFI 较基线的变化（观察病例分析）。（D）24 周内 BASMI（线性）较基线的变化（观察病例分析）。
数据表示为最小二乘平均值±标准误（A）和平均值±标准差（BD）。
Bath强直性脊柱炎疾病活动度指数；BASFI，Bath强直性脊柱炎功能指数； BASMI，Bath强直性脊柱炎计量指数。
在客观指标方面，第 12 周时，艾玛昔替尼 4 mg 组的 CRP、ESR 以及 MRI 检测的骶髂关节炎症评分（SPARCC）下降幅度均显著大于安慰剂组（SPARCC 评分变化：–7.56 vs. –3.34；P < 0.0001）。
在扩展期，持续接受艾玛昔替尼治疗的患者疗效继续提升。至第 24 周，ASAS20、ASAS40 和 ASAS5/6 应答率分别达到 66.7%、48.3% 和 59.5%。对于最初分在安慰剂组并在第 12 周转为艾玛昔替尼治疗的患者，其各项指标迅速改善，至第 24 周时结果与持续用药组相似。
在 12 周核心治疗期间，艾玛昔替尼 4 mg 组的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为 79.7%，安慰剂组为 65.6%（表2）。
常见不良事件：最常报告的是高尿酸血症（艾玛昔替尼组 16.0% vs. 安慰剂组 5.9%）和上呼吸道感染（艾玛昔替尼组 13.4% vs. 安慰剂组 12.9%）。尽管高尿酸血症发生率较高，但所有病例均为轻度，且无需停止治疗。
严重不良事件 (TESAEs)：艾玛昔替尼 4 mg 组发生率为 1.1% (2/187)，低于安慰剂组的 2.2% (4/186)。
特别关注事件：艾玛昔替尼组有 1 例系统性机会性感染（轻度单纯疱疹）和 1 例肝功能异常。带状疱疹发生率极低。整个研究期间未报告新诊断的恶性肿瘤、血栓栓塞事件、主要心血管事件（MACE）或死亡。
表2 第0-12周和第12-24周的治疗后出现的不良事件（安全性人群）
注：数据以 n (%) 表示。
严重感染定义为需要全身抗微生物治疗超过两周的感染，包括败血症、脓毒血症和感染性休克。
† 包括任何全身性机会性感染（例如活动性肺结核、播散性带状疱疹）。
‡ 包括静脉血栓（例如深静脉血栓）、肺血栓栓塞、动脉血栓和脑血管事件。
§ 主要心血管事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院的不稳定型心绞痛和需要住院的心力衰竭。
|| 肝功能异常定义见原文脚注。
¶ 葡萄膜炎定义为虹膜炎、葡萄膜炎和虹膜睫状体炎的聚集性术语。
在这项注册性 II/III 期试验中，艾玛昔替尼在推荐的 4 mg 剂量下达到了主要终点。第 12 周 48.7% 的 ASAS20 应答率显著优于安慰剂的 29.0%。这种改善在包括高疾病活动度及既往使用过 bDMARDs 的难治性人群在内的各亚组中保持一致。
艾玛昔替尼起效迅速，早在第 2 周即观察到显著改善。虽然因研究设计差异需谨慎直接比较，但艾玛昔替尼 4 mg 的疗效数据与目前批准的 JAK 抑制剂相当，且在客观炎症标志物（CRP、MRI）上的改善进一步支持了其临床获益。这些获益是持久的，持续治疗至 24 周可进一步提高应答率。
安全性方面，艾玛昔替尼 4 mg 组的高尿酸血症发生率高于安慰剂组，这与 JAK 抑制剂的已知效应一致，但病例均为轻度且可控。感染（主要是上呼吸道感染）发生率在两组间相似。未观察到新的安全性信号，也未发生血栓栓塞或 MACE 事件。本研究仅纳入了放射学阳性 axSpA 的中国患者，长期疗效、在其他人种中的效果以及对男性生育能力的影响仍需进一步研究。
研究表明，对于对 NSAIDs 反应不足的活动型 AS 患者，艾玛昔替尼提供了快速、持久且具有临床意义的改善，包括疾病活动度、体征和症状、功能以及 MRI 检测到的炎症改善，且安全性特征可控。研究为将艾玛昔替尼作为活动性 AS 患者的一种新治疗选择提供了证据支持。
参考文献
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