肝纤维化的无创评估

要点

慢性肝病是重大公共卫生问题，每年导致200万人死亡，占全球总死亡人数的4%。慢性肝病的预后与管理很大程度上取决于肝纤维化的程度和进展，以及发展为肝硬化及其并发症的风险。自20世纪50年代末以来，慢性肝病诊断和肝纤维化分期一直依赖于肝活检——这种有创操作会引发虽罕见但可能危及生命的并发症。慢性肝病患者可能数十年无症状，因此常在肝硬化并发症出现且治疗效果较差的晚期阶段才被确诊（图1）。更复杂的是，针对肝病的常规血液检测结果往往正常或仅轻度升高，令医护人员误认为状况良好。

图1. 肝纤维化的诊断、分期与进展

肝纤维化可通过临床指标和无创检测进行诊断和分期：无肝纤维化（F0期）、轻度肝纤维化（F1期）、显著肝纤维化（F2期）、进展期肝纤维化（F3期）及肝硬化（F4期）。图中所示为四种最常用肝纤维化无创检测法在肝纤维化疾病谱中的阈值：纤维化-4指数（FIB-4，Fibrosis-4 index）、增强肝纤维化（ELF，Enhanced Liver Fibrosis）评分、振动控制瞬时弹性成像（VCTE）及磁共振弹性成像（MRE）。

肝病在并发症出现前常无症状，因此临床诊断通常是在失代偿性肝硬化阶段做出。肝活检主要用于辅助诊断病因不明的肝病、需进一步明确疾病活动程度的情况，或无创检测与临床评估结果存在明显差异的情况。肝纤维化无创检测法的应用，使未确诊慢性肝病的无症状人群也能接受肝纤维化检测。随着脂肪性肝病患病率上升及治疗方案增多，该检测法具有日益重要的意义。

肝活检的局限性推动了无创检测法的发展，这些检测法可在肝脏并发症出现前诊断出进展期肝纤维化或肝硬化，彻底改变了肝病临床诊疗。此外，全球有高达30%的成人患脂肪性肝病，且患病率仍在上升，这使得这类检测在风险分层中不可或缺。尽管无创检测已成为肝病门诊的标准项目，但在其他科室（如初级诊疗机构、内分泌科或心内科）仍鲜为人知且应用不足——而这些科室恰恰收治着多数进展期肝纤维化患者。

这篇综述探讨了无创检测如何改变各类医疗机构的临床实践，并帮助临床医师应对未来日益增长的肝病负担。我们提供了用于识别可能患进展期肝纤维化的无症状患者的方案，并系统梳理现有无创检测法，深入剖析其性能表现与局限性。

现有无创检测法

目前已开发出数种针对肝纤维化的无创评估方法，可分为两类互补的检测法：血液检测法（包括实验室衍生风险评分或生物标志物）与影像学方法（通过超声或磁共振获取的关于肝脏硬度的弹性测量数据）（图2A）。尽管互补，但这两类方法的原理存在差异。血液检测法通过反映发展中或明确肝纤维化或门静脉高压的实验室指标，或通过直接测量纤维发生过程、纤维溶解过程（或两者）的循环代谢产物来评估肝纤维化程度。影像学方法则测量肝实质的内在物理特性，其测得的硬度值通常反映肝纤维化负担。

图2. 评估肝纤维化的无创检测法

图A显示用于评估肝纤维化的血液检测和弹性成像（肝脏硬度测量）技术，包括适用场景、优缺点及混杂因素。天冬氨酸氨基转移酶（AST）-血小板比值指数（APRI）的计算公式为（AST水平÷正常范围上限）÷血小板计数。FIB-4评分计算公式为（年龄×AST水平）÷（血小板计数×√ALT水平）。非酒精性脂肪性肝病的肝纤维化评分（NFS）计算公式为－1.675+（0.037×年龄）+（0.094×BMI）+（1.13×IR或糖尿病 [是=1，否=0]）+（0.99×AST:ALT比值）－（0.013×血小板计数）－（0.66×白蛋白）。ELF、FibroTest和FibroMeter检测采用专有计算公式。具体应用场景将进一步界定无创检测适用的人群与机构（例如初级诊疗机构或肝病门诊患者）。

图B显示FIB-4相较于ELF，以及VCTE相较于MRE，在准确度、证据（基于数百或数千例患者）、普及程度和费用方面的优缺点。使用FIB-4、ELF、FibroTest及弹性成像时，需严格排除可能导致假阳性结果的混杂因素，以避免对肝纤维化负担产生误判。ALT代表丙氨酸氨基转移酶，AUC代表曲线下面积，BMI代表体质指数，INR代表国际标准化比值，IR代表胰岛素抵抗，p-SWE代表点剪切波弹性成像，2D-SWE代表二维剪切波弹性成像，ULN代表正常范围上限。

无创血液检测

无创血液检测可分为间接和直接标志物两类。间接标志物包括基于以下变量计算得出的评分或检测项目组合：反映肝损伤、炎症或门静脉高压或与之相比的常见变量。此类标志物包括天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数（APRI）、纤维化-4指数（FIB-4）及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肝纤维化评分（NFS）。

鉴于FIB-4的简便性和易于自动化操作的特点，该指标最易于纳入临床实践。直接标志物包括基于以下变量的专有评分或检测项目组合：纤维发生或细胞外基质重塑的循环成分。此类检测包括增强肝纤维化评分（ELF；Siemens）、FibroTest（Biopredictive）、（美国市场名为FibroSure [LabCorp]）以及FibroMeter（Echosens）（图2A）。

目前验证最充分的无创血液检测为APRI、FIB-4和ELF。其实际优势包括适用性高（>95%患者）、重复性好、广泛普及，以及其中APRI和FIB-4因采用常规血液检测而费用低廉。然而，这些评分可能受混杂因素影响——例如FIB-4受年龄影响，而ELF则同时受年龄和肝外纤维炎症性改变影响。此外，作为商业化检测法，ELF费用相对较高（图2B）。

肝脏硬度评估

肝脏硬度可通过多种基于超声的弹性成像技术或磁共振弹性成像（MRE）进行测量（图2A）。采用FibroScan设备（Echosens）实施的振动控制瞬时弹性成像（VCTE）是验证最充分且全球应用最广泛的弹性成像技术。VCTE通过脉冲回波超声采集技术追踪剪切波在肝实质中的传播路径并测量其传播速度，该速度值与组织硬度呈正相关——组织越硬，剪切波传播越快。肝脏硬度测量结果以千帕为单位，范围为2~75 kPa以上，目前认为正常值低于5 kPa。肝脏硬度测量更常出现假阳性结果，而非假阴性结果。为确保读数可靠，四分位距与中位数之比不得超过30%，但结果为7 kPa或以下的情况除外。

VCTE的实际优势包括：床旁普及程度、学习过程的容易程度及可靠性（使用超大探头检测非病态肥胖患者时可靠性>95%）。但需谨慎识别混杂因素，避免对肝纤维化负担产生误判（图2B）。

其他超声弹性成像方法包括点剪切波弹性成像和二维剪切波弹性成像。这些方法的诊断准确性与VCTE大致相当；但不同平台间的差异、诊断阈值的差异及比较有限的验证程度阻碍了其广泛应用。此外，常规腹部超声虽可提示肝硬化（如肝脏结节状改变或尾状叶增大），但其准确性不可靠且灵敏度较低。

应用场景

在临床实践中应用无创检测时需考虑多方面关键因素——费用、普及程度及应用场景（图2A）。应用场景特指无创检测所适用的目标人群与临床机构。在低危人群（进展期肝纤维化的验前概率[患病率]较低 [<5%]）中，FIB-4等间接标志物具有良好灵敏度，其排除进展期肝纤维化的阴性预测值（NPV）可达90%以上，但特异性及阳性预测值较低。对于在肝病门诊就诊的患者（进展期肝纤维化的验前概率较高 [20%~30%]），建议采用特异性更高的二次检测（如VCTE和ELF）（图3）。

图3. 无创检测在晚期肝纤维化（F3或F4期）中的预测值示例

图A和图B显示在进展期肝纤维化患病率为30%（虚线）的人群中，FIB-4、ELF和VCTE无创检测用于诊断进展期肝纤维化的条件概率图。这些检测法的灵敏度和特异性数据源自对MASLD患者数据的荟萃分析：FIB-4（阈值，1.3）分别为78%和81%，ELF（阈值，9.8）为65%和86%，VCTE（阈值，9.6~11.4 kPa）为80%和90%。患病率因医疗机构而异（初级诊疗机构，<10%；糖尿病门诊，10%~20%；肝病门诊，20%~50%）。

图A显示阳性检测结果对进展期肝纤维化概率的影响（阳性预测值），图B显示阴性检测结果对进展期肝纤维化概率的影响（阴性预测值）。在此示例人群中，FIB-4、ELF或VCTE检测阳性结果的阳性预测值分别为54%、67%和76%；阴性结果的阴性预测值分别为88%、85%和91%。

慢性肝病患者的肝纤维化无创分期

基于严重程度的肝纤维化分期：无肝纤维化（F0期）、轻度肝纤维化（F1期）、显著肝纤维化（F2期）、进展期肝纤维化（F3期）和肝硬化（F4期）（图1）。无创检测结果旨在反映肝纤维化的组织学分期，而肝活检则作为用于评估生物标志物性能的参照标准。然而，尽管无创检测有助于区分早期肝纤维化与进展期肝纤维化，但其不具备区分肝纤维化各分期的精细度和准确性。最常用的无创检测法性能特征见表1。

表1. 应用无创检测法进行肝纤维化分期*

* 阳性似然比计算公式为灵敏度÷（1－特异性）；阴性似然比计算公式为（1－灵敏度） ÷ 特异性。基于严重程度的肝纤维化分期：无肝纤维化（F0期）、轻度肝纤维化（F1期）、显著肝纤维化（F2期）、进展期肝纤维化（F3期）和肝硬化（F4期）。ELF代表增强肝纤维化，FIB-4代表纤维化-4指数，lPDM代表个体患者数据荟萃分析，MASLD代表代谢相关脂肪性肝病，MRE代表磁共振弹性成像，VCTE代表振动控制瞬时弹性成像，WHO代表世界卫生组织。

†阈值以单一数值、数值范围或上下限形式分别列于不同行中。

一些无创检测法已应用于各种肝病病因的研究，而另外一些检测法几乎完全局限于特定肝病的研究（例如FibroTest是在慢性丙型肝炎 [HCV] 患者研究中开发并验证，ELF检测法是在代谢相关脂肪性肝病[MASLD，原称NAFLD]及酒精相关肝病 [ALD] 中开展研究）。

初始检测

有肝病危险因素的患者（即肝脂肪变性、心血管代谢负担高、过量饮酒、病毒性肝炎或肝病的血液检测结果持续异常者）应接受进展期肝纤维化筛查（图4）。间接无创检测（如FIB-4）具有双重阈值——低阈值（高灵敏度>90%）用于排除进展期肝纤维化，高阈值（高特异性>90%）用于诊断进展期肝纤维化——两个阈值之间存在一个结果不明确的范围。然而，对于FIB-4结果既不确定又偏高的患者，应通过其他无创检测法或活检进行进一步评估。

图4. 疑似慢性肝病患者的进展期肝纤维化无创筛查流程图

有心血管代谢危险因素、肝脂肪变性、过量饮酒、病毒性肝炎或AST和ALT持续升高等情况时，应评估是否患晚期肝病。初级诊疗机构的目标是排除晚期疾病（定义为3期 [肝硬化前]或4期 [肝硬化]）。该亚组患者存在可证实的不良肝脏相关结局，针对性干预可预防此类结局发生。此外，明确具体疾病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎或血色病）也有助于采取疾病特异性干预。

初始实验室评估应包括肝功能血液生化检测、国际标准化比值及全血细胞计数（含血小板计数）。FIB-4评分<1.3（或65岁以上人群<2.0）的患者可继续在初级诊疗机构接受治疗，并对危险因素进行适当复查。对于FIB-4评分≥1.3（或65岁以上人群<2.0）的患者，应采用当地普及方法进行二次检测，如果有，应优先选择VCTE检测。如果无法进行VCTE检测，则应采用其他肝脏硬度测量方法（如基于超声的弹性成像技术 [MRE]或ELF检测）进一步分层患者的慢性肝病风险。

所示阈值及范围是基于初级诊疗机构的进展期肝纤维化患病率。如果疑似进展期肝纤维化或该病的可能性高，应转诊至专科治疗。如果无创检测结果不一致、肝功能血液生化指标持续升高或者怀疑存在其他病因时，可能需要进行肝活检。

APRI主要用于病毒性肝炎患者，可诊断显著肝纤维化（排除阈值0.5，诊断阈值1.5）或肝硬化（排除阈值1.0，诊断阈值2.0）。APRI值>0.5可识别多数慢性HBV感染伴显著肝纤维化的成人患者。因此，尽管APRI特异性中等（65%），但2024年世界卫生组织指南仍建议在中低收入国家将APRI作为慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗的指标。该建议强调在不同人群和医疗体系中选择无创检测法及其阈值时，需权衡准确性与实用性，这正是应用场景的本质特征。

FIB-4最初是在HCV与人类免疫缺陷病毒（HIV）共感染患者队列中开发，目前已在MASLD和ALD中得到广泛验证。对于有慢性肝病危险因素的初级诊疗机构人群，多个国际性肝病、胃肠病及内分泌学会均支持采用FIB-4筛查进展期肝纤维化。在该人群中，如FIB-4值低于1.3，则能够可靠地排除进展期肝纤维化（图4）。

二次检测

VCTE已经过验证，可用于评估所有常见的肝病病因，且不同病因的肝纤维化分期阈值相似。数值低于8 kPa可排除晚期肝纤维化（≥F3），灵敏度超过90%；而数值高于12 kPa可诊断进展期肝纤维化，特异性超过90%。尽管VCTE在肝病科广泛应用，但在初级诊疗机构、内分泌科或心内科尚未普及。

MRE在诊断较早期肝纤维化（F2期及以上）方面优于超声弹性成像，但在诊断晚期肝纤维化（F3期和F4期）方面两者的诊断准确性相当。在所有医疗机构（初级诊疗机构与专科门诊），复查可能有益，尤其当结果不明确时。事实上，确诊疾病常需一致结果支持，目前已针对多种肝病病因提出序贯检测方案。

无症状患者的肝病检测

尽管多项国际指南推荐将FIB-4（其次是VCTE或ELF检测）作为MASLD高危人群的初始风险分层工具，但多数患者仍面临诊断延迟问题，常直至疾病晚期或出现肝硬化并发症时才确诊。因此，各学会及利益相关方需统一宣传信息，以提升人群对疾病的认知，并优化风险分层流程。需要接受此类检测的肝纤维化MASLD高危人群包括2型糖尿病患者、有并发症的肥胖患者、有代谢危险因素者、酒精滥用者，以及一级亲属患MASLD相关肝硬化者。

通过详细病史采集和基础实验室评估，可识别最常见肝病病因的危险因素，包括饮酒、病毒性肝炎危险因素（静脉注射毒品史、出生在病毒性肝炎流行区，或在HCV常规检测实施前 [各国时间不同] 接受输血史）、影像学显示脂肪变性、高铁蛋白血症，以及心血管代谢危险因素（图4）。由于用于检测肝纤维化的风险分层工具在初级诊疗机构及心内科、内分泌科等其他机构均可广泛应用，且操作便捷，因此可在这些机构对肝病高危人群进行分诊。

肝纤维化风险分层的核心目标是排除进展期肝纤维化，从而确认患者无需接受针对肝脏的干预，可继续在初级诊疗机构接受随访。为此，鉴于初级诊疗机构的进展期肝纤维化患病率较低，因此初始风险分层工具（如FIB-4）既适用于排除进展期肝纤维化，也适用于识别患进展期肝纤维化可能性较高，需转诊至肝病专科的患者（图4）。

尽管脂肪性肝病患病率很高，但仅有少数患者会发展为进展期肝纤维化。因此，需要采用分级检测法进行高效风险分层。在初级诊疗机构中未经选择的MASLD患者人群中，采用Camden和Islington诊疗路径（先进行FIB-4，再对FIB-4结果不明确者进行ELF）可使进展期肝纤维化患者的识别率提高至五倍，同时减少不必要的肝病专科转诊。研究表明，对于患ALD或MASLD且有疾病恶化风险的患者，尽早诊断出肝纤维化可促使患者在饮酒、饮食、体重及运动方面实现持久的积极改变。

尽管初级诊疗机构患者中的进展期肝纤维化患病率总体较低，但2型糖尿病、有并发症的肥胖或饮酒患者的进展期肝纤维化发病率较高，这可能影响无创检测的预测价值（图3）。在2型糖尿病患者中，社区诊疗机构与二级或三级糖尿病专科门诊的进展期肝纤维化患病率可能存在差异，后者通常有更高的整体代谢负担，因此进展期肝纤维化患者比例更高，因而会降低FIB-4检测的NPV。在此类情况下，如果虽然FIB-4评分较低但临床上仍怀疑肝纤维化，则应考虑尽早复查FIB-4或追加ELF或VCTE检测。

无创检测用于肝硬化患者风险分层

肝硬化是肝病的最严重形式，但其临床严重程度涵盖很大范围（图1）。该疾病的特征是有很长一段时间无症状，即代偿性肝硬化，而在此期间门，静脉高压持续加重可引发肝硬化并发症。出现有临床意义的门静脉高压对肝硬化预后具有重要意义，因为其与更高的并发症风险相关。有临床意义的门静脉高压或食管静脉曲张（或两者皆有）患者应接受卡维地洛一级预防，以降低失代偿与出血风险。有临床意义的门静脉高压的评估标准为肝静脉压差大于10 mm Hg，但此项检测有创且未广泛普及。

无创检测（尤其是VCTE）在肝硬化患者风险分层中的应用日益广泛，可为治疗决策提供依据。肝脏硬度测量值低于15 kPa且血小板计数高于150,000/mm³时，可排除有临床意义的门静脉高压，其灵敏度超过90%。相反，在肝硬化患者中，肝脏硬度测量值高于25 kPa对有临床意义的门静脉高压具有高度特异性，可考虑采用卡维地洛治疗（图1）。对于肝脏硬度测量值处于中度范围（15~25 kPa）的患者，可采用结合肝脏硬度测量值与血小板计数的ANTICIPATE模型，以识别有临床意义门静脉高压可能性较高的患者。

通常，肝硬化患者需接受上消化道内镜检查，以评估食管和胃静脉曲张，如果存在静脉曲张，则需针对门静脉高压出血采取一级预防措施。Baveno VI共识会议提出，Child-Pugh A级肝硬化患者（血小板计数>150,000/mm³且肝脏硬度<20 kPa）可安全免除针对高危静脉曲张的内镜筛查。应用该标准可免除20%以上的内镜筛查。

值得注意的是，重复进行无创检测可优化肝硬化预后评估。例如，一项研究显示，肝脏硬度测量值在任何时间点增加20%均与失代偿及肝相关死亡风险上升50%相关，但具体变化幅度有待进一步验证。当前建议对这类患者每年重复进行肝脏硬度测量。无创检测在评估治疗应答方面同样具有价值。对于治愈HCV感染的肝硬化患者，治疗后肝脏硬度测量值低于20 kPa的情况下，失代偿风险可忽略不计。

无创检测作为肝脏相关事件及死亡的预后指标

由于慢性肝病的预后取决于肝纤维化严重程度，因此反映肝纤维化负担的无创检测在预测长期结局（包括肝脏相关事件 [如肝功能失代偿或肝细胞癌] 和死亡）方面具有合理作用。无创检测在预测不良结局方面的作用已在普通人群及专科门诊患者中得到验证。

普通人群

研究显示FIB-4、APRI、LiverRisk评分及VCTE可预测普通人群死亡风险（表2）。然而，无创检测在人群筛查中的作用尚未得到验证。这些数据主要源自对美国全国健康和营养调查队列或英国生物样本库的回顾性分析，其中VCTE并非系统性实施，而是仅针对被认为存在肝纤维化风险的特定人群开展。

表2. 无创检测用于慢性肝病预后评估*

* 缩写aHR代表校正后风险比，HR代表风险比，NA代表未获得，NHANES代表美国全国健康和营养调查，NASH-CRN代表非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络。

†阈值以单一数值或上下限分别列于不同行中。FIB-4、天冬氨酸/血小板比值指数、MRE及VCTE的阈值均预先设定。LiverRisk评分15分被视为高危。

‡终点事件为以下各项构成的复合终点：肝细胞癌、腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、进展至终末期肝病模型评分15分及以上、肝移植或全因死亡。

§ 表中所示为相较基线肝脏硬度测量值每增加1 kPa的相对危险度（RR）。

肝病门诊

研究表明，FIB-4在预测MASLD患者的肝脏相关事件方面与肝活检具有同等性能，且在预测肝脏相关事件及死亡方面优于APRI（表2）。这些研究多为回顾性设计，随访时间较短且结局各异。相较FIB-4，ELF评分或FibroTest在预测肝脏相关事件方面的应用价值报道较少。进展期肝纤维化患者如果ELF评分超过9.8分，则更易进展为肝硬化；而在代偿性肝硬化患者中，ELF评分超过11.3分可预测肝功能失代偿风险。因此，ELF是目前唯一获美国食品药品管理局批准用于预测MASLD及进展期肝纤维化患者预后的生物标志物。

VCTE是在识别进展期肝纤维化方面，具有最高证据等级的弹性成像技术。自最初的概念验证研究以来，VCTE通过测量肝脏硬度预测肝脏相关结局（包括肝硬化失代偿和死亡）的能力已在各种病因肝病中得到广泛报道，但多数数据源自MASLD人群。例如，当肝脏硬度测量值超过20 kPa时，应用VCTE预测MASLD患者肝脏结局的校正后风险比为10.65（95%置信区间，6.53~17.35）（表2）。在预测肝硬化并发症和肝细胞癌方面，VCTE性能与肝活检相当，且优于FIB-4评分。

近期研究还提示，随时间推移的VCTE测量值动态变化情况可能具有额外的预后价值。在迄今对基线肝脏硬度测量值超过15 kPa的MASLD患者人群开展的最大规模研究中（纳入10,920例接受系列肝脏硬度测量的患者），对于随访期间肝脏硬度测量值下降至10 kPa以下的患者，肝脏相关事件发生率为7.8例/1000人-年，而肝脏硬度测量值持续高于15 kPa患者的发生率为38.7例/1000人-年。

有必要开展进一步前瞻性研究，以确认肝脏硬度测量值的动态变化可否作为慢性肝病患者结局的有效替代指标。尤其需要确定何种变化幅度构成有意义的差异，而非正常波动范围。阐明这一差异至关重要，因为随着体重波动、饮酒情况变化和接受基础疾病治疗，肝脏硬度检测结果会在数周至数月内发生变化。

MRE对MASLD患者肝脏相关结局的预测能力报道较少，现有发现主要依赖于美国少数专业治疗中心开展的回顾性研究，且随访周期较短（表2）。点剪切波弹性成像与二维剪切波弹性成像的数据均较为有限。

欧洲肝病研究学会提出的多种复合评分在预测MASLD患者的肝脏相关事件方面展现出良好前景，上述符合平方结合了VCTE与其他技术，如Agile 3+、FAST、MRE联合FIB-4，以及序贯方案（FIB-4后接VCTE）。

未来方向

过去十年间，肝病学领域发生了重大范式转变：无创检测应运而生，逐渐取代肝活检成为慢性肝病确诊或疑似患者的诊断和风险分层方法。日益增多的证据表明，无创检测不仅可诊断或排除进展期肝纤维化，还对肝脏相关事件具有预测价值。当前亟需进一步努力，在肝病学界之外提升公众对无创检测的认知，普及慢性肝病风险人群的进展期肝纤维化筛查方法，同时增加初级诊疗机构中无创检测的普及程度与应用率。

人工智能的应用为优化风险分层带来了令人振奋的可能性，而对高危人群实施反射式检测（reflex testing）则可改进诊疗衔接。例如，近期在欧洲大型普通人群队列中开发了LiverRisk评分，该评分基于简单的临床和生物学指标。

近期监管动向（包括首个MASH药物疗法的获批，以及FDA意向函表明愿意接受无创检测替代肝活检）标志着新纪元的开启。另一个努力方向是对显著（而非进展期）肝纤维化的精准无创分期，因为这已成为MASLD患者启动治疗的阈值。最后，鉴于MASLD的高患病率及不断增多的获批疗法，运用无创检测评估该患者人群的治疗应答变得日益重要。

Castera L, Rinella ME, Tsochatzis EA. Noninvasive assessment of liver fibrosis. N Engl J Med 2025;393:1715-29.

来源：NEJM医学前沿