导语
ADC的结构、作用机制及临床活性
ADC由人源化单克隆抗体通过可裂解或不可裂解连接子与细胞毒性药物载荷组成。目前T-DM1和T-DXd已获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。
T-DM1由曲妥珠单抗和美坦辛衍生物（DM1）通过不可裂解的连接子组成，其药物抗体比（DAR）为3.5。T-DM1将DM1选择性释放到HER2阳性肿瘤细胞中，抑制HER2信号通路，并促进HER2细胞外结构域的脱落。此外，与曲妥珠单抗类似，T-DM1还可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）起作用。EMILIA研究显示，T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位无进展生存期（PFS）（9.6个月 vs 6.4个月，P<0.001）和中位总生存期（OS）（30.9个月 vs 25.1个月，P<0.001）均较
T-DXd是一种新型ADC药物，由曲妥珠单抗与强效拓扑异构酶I抑制剂（DXd）通过可裂解连接子连接组成，其DAR为8，系统半衰期较短，且具有旁观者效应。DESTINY-Breast 01研究中，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出显著的临床活性，客观缓解率（ORR）为61%，中位PFS为19.4个月。随后开展的DESTINY-Breast 02（DB02）研究进一步证实，在T-DM1治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd组的中位PFS显著优于对照组（17.8个月 vs 6.9个月，P<0.0001）。DB03研究直接比较了T-DXd与T-DM1在既往接受过紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效，结果显示T-DXd组的中位PFS较T-DM1组显著延长（28.8个月 vs 6.8个月，P<0.0001）。
ADC的耐药机制
由于ADC的结构和作用机制涉及多个环节，其耐药性可能发生在任何阶段。这可能与抗原表达及识别、药物内化与降解、有效载荷释放以及细胞凋亡调控等因素相关。
抗原方面，患者长期接受ADC治疗后，HER2受体表达水平可能降低或结构发生改变，从而影响ADC疗效。此外肿瘤异质性会影响抗原表达和ADC的疗效。而抗原胞外域存在的HER2截短形式也被认为是潜在耐药机制之一，但该机制尚未在ADC治疗中得到证实。同时，神经调节蛋白（NRG）通过刺激HER2与HER3、HER4形成异源二聚体来调节ADC敏感性，而HER3的过表达也被证实与ADC（如T-DM1）的耐药相关。
HER2阳性肿瘤细胞中HER2无法通过内吞作用完成细胞内化是ADC耐药的主要机制之一，有研究表明小窝蛋白-1（CAV-1）的过表达与肿瘤细胞对T-DM1的敏感性降低相关。ADC与其靶标分子结合后通过内吞作用进入肿瘤细胞后，会被转运至溶酶体，经过化学和酶切作用释放细胞毒性药物，溶酶体功能受损可能导致ADC耐药。此外，溶酶体释放细胞毒性药物的功能缺陷或药物向细胞质的运输障碍也可能与ADC耐药相关，如体外模型显示，沉默或缺失SLC46A3基因会导致代谢物在溶酶体中积累，继而导致T-DM1耐药。DAISY研究表明SLX4基因的缺失会导致癌细胞对T-DXd治疗产生耐药性。
有效载荷方面，有研究表明，有效载荷DM1的外排增加是导致T-DM1耐药的重要原因。
此外，药物外排泵也是ADC耐药的重要机制之一，其可通过加速药物从肿瘤细胞中排出来介导ADC治疗耐药，并可能导致癌症呈现多药耐药表型。
信号通路的激活同样是导致ADC耐药的潜在机制，包括PI3K/AKT/mTOR通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活。除此之外，滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的过表达也可能是一种潜在耐药机制
克服ADC耐药性的策略
为应对HER2 ADC治疗耐药问题并提升其在晚期乳腺癌治疗中的临床疗效，多种策略正在探索当中。这些策略包括研发新型ADC药物，或采用ADC与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）及DNA损伤剂等药物联合治疗的方案。
DB02研究证实了新型ADC药物T-DXd能够克服肿瘤对T-DM1治疗的耐药性。此外，SYD985、SHR-A1811、ARX788等新型HER2 ADC药物均已在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中展现出了一定疗效。
ZW49是一种双特异性ADC，能够同时靶向两个非重叠的HER2抗原，在I期剂量递增试验中，2.5 mg/kg ZW49治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疾病控制率（DCR）为50%。BIO-201是另一种双特异性ADC，可同时靶向TROP-2和HER2抗原，一项临床前研究表明BIO-201对一项临床前研究表明其对TROP-2与HER2共表达、仅表达TROP-2或仅表达HER2的多种癌症均具有疗效。
U31402-A-J101研究中，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在HER2阳性乳腺癌患者中展现出良好的临床活性，ORR达42.9%，DCR达92.9%，中位PFS为11.0个月。
除此之外，克服ADC耐药性的另一种策略是开发靶向肿瘤微环境（TME）的非内化型ADC。TME在肿瘤细胞生长、新生血管形成及代谢废物清除过程中发挥关键作用。目前已有靶向CD74、CCR7和CD276等TME抗原的新型ADC在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进入临床开发与评估阶段。
ADC+TKI
HER2CLIMB-02研究旨在比较图卡替尼联合T-DM1与T-DM1单药在既往接受过紫杉烷类联合曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的中位PFS显著优于T-DM1单药组（9.5个月 vs 7.4个月，HR=0.74）。但该研究未与当前二线标准治疗方案T-DXd进行直接对比，因此该联合方案的临床定位尚不明确。
ADC+ICI
KATE2研究评估了T-DM1联合程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂
结论
ADC药物的耐药问题已成为当前HER2阳性晚期乳腺癌临床实践中的关键挑战，应对这一难题的策略包括新一代ADC药物研发、ADC联合治疗等方向。因此，新一代ADC药物的研发刻不容缓，亟需深入探索其药理机制、耐药通路及精准应用场景。基于现有令人鼓舞的研究数据，联合治疗策略或将成为突破耐药困境的关键路径，为患者带来新的治疗希望！
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-170457
有效期至：2026/10/27
参考文献
1. Saleh K, Khoury R, Khalife N, et al. Mechanisms of action and resistance to anti-HER2 antibody-drug conjugates in breast cancer. Cancer Drug Resist. 2024;7:22. Published 2024 Jun 3.
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