作者：李毅，马永杰，秦骜，张鸿祺，苏新，首都医科大学宣武医院神经外科

脑增生性血管病变(cerebral proliferative angiopathy，CPA)曾被称为弥漫性巢状动静脉畸形或全半球巨型脑动静脉畸形，为一种极其罕见的脑血管畸形类型，约占所有脑动静脉畸形(arteriovenous malformation，AVM)的3. 4% ，既往被视为AVM 的一种亚型。随着相关研究不断开展，CPA 因具有独特的血管生成特征被确认为独立病理实体。

2008 年，Lasjaunias 等基于血管造影显示的非局灶性血管生成活性证据，即存在经硬脑膜供血及供血动脉近端狭窄，将该疾病命名为CPA。CPA 在MR 上的影像学特征与AVM 也存在明显差别:无优势供血动脉或血流相关性动脉瘤；病灶体积较大(可累及多个脑叶甚至半球)，伴毛细血管扩张症，且与病灶大小相比引流静脉仅中度增粗等。

目前CPA 相关研究匮乏，既往报道多为针对CPA 的病例报告，其流行病学和发病机制尚不明确，最佳治疗管理策略仍未确立。笔者围绕CPA 的发病机制、流行病学特征、临床表现、诊断与治疗的最新进展综述如下。

1. 发病机制

CPA 与AVM 均为脑血管畸形，虽然二者在流行病学、临床表现、血管造影特征、组织病理学特征和治疗方面具有不同特点，但是了解AVM 的发病机制对于理解CPA 的发病机制有一定借鉴意义。AVM 为先天性疾病，因胎儿发育过程中的正常血管形态发生过程紊乱，导致血管网络中缺少中间毛细血管床。

约半数AVM 位于大脑前动脉、大脑中动脉与大脑后动脉远端的交界区(即分水岭区)，依据血管解剖学特征，AVM 可能发生于动脉交界区形成之时或形成之后。但其发病机制尚不明确，有研究认为AVM 由先天性血管丛持续存在且动静脉重塑机制失效所致；也有研究认为AVM 是增生性毛细血管病变的产物。

Xia 等在CPA 患者的MRI 上观察到大面积缺血灶伴少量出血，提示患者缺血后发生出血转化，推测CPA 的发病可能涉及皮质缺血诱导的供血动脉弹性层及平滑肌细胞的改变。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors，HIF)为血管系统对最常见应激因素(缺氧)的主要响应者，血管平滑肌细胞的功能异常多与HIF 相关，未来CPA 的治疗或可与HIF 靶向疗法相联系。CPA 由缺血引发的反应性血管生成所致，其显著特征为存在经硬脑膜供血且供血动脉近端狭窄的非局灶性血管生成活性证据。

从解剖上来看，有研究纳入95 例CPA 患者，其中70. 6%的CPA 病灶位于血流灌注不足且易发生缺血应激的分水岭区，其增强T1 加权成像显示双侧大脑半球存在弥漫性强化的血管网络，并夹杂正常脑实质。Kimiwada 等分析了1 例CPA患者的碘苯丙胺单光子发射计算机体层摄影(SPECT)，结果显示，其患侧大脑半球脑血流量严重下降，脑血管反应性严重受损，提示CPA 所表现出来的局灶性神经功能缺损可能与脑缺血相关。

2023 年的一项研究显示，与对照组比较，向大脑中动脉闭塞小鼠模型侧脑室移植慢病毒介导单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1 下调的内皮集落形成细胞后，可提高小鼠血清中血管内皮生长因子、血管生成素1 及缺氧诱导因子1α 的水平，增强缺血半暗带区的新生血管形成及神经发生，缩小脑梗死体积，并促进神经功能恢复。

部分研究基于CPA 患者的MR 灌注加权成像进行分析，认为CPA 患者脑内的增生性血管病变可能由对血管狭窄和皮质缺血的自我强化性过度反应驱动。Marks 和Steinberg报道了1 例CPA患者，其脑脊液中成纤维细胞生长因子、血栓素和血管内皮生长因子水平均显著升高，提示患者体内存在对未知缺血性损伤的过度反应，可能最终导致弥漫性血管增生。

在脑海绵状血管畸形患者中，脑内皮产生的一氧化氮增加可稳定星形胶质细胞中的HIF-1α 水平，促进血管内皮生长因子生成增加，并在常氧条件下表达“缺氧”程序，导致脑海绵状血管畸形的进展。Engin 等报道了1 例CPA伴有脑海绵状血管畸形的患者，该患者的2 名兄弟均患有脑海绵状血管畸形。CPA 患者脑脊液中的血管内皮生长因子水平显著升高，可能促进了弥漫性血管增生发生；而脑海绵状血管畸形3(与脑海绵状血管畸形发病相关的蛋白质编码基因)与血管内皮生长因子途径的相互作用在脑海绵状血管畸形患者血管发育和凋亡中也发挥重要作用，提示脑海绵状血管畸形与CPA 可能存在以血管内皮生长因子为共同桥梁的病理生理机制。

Miyake 等纳入16 例CPA 患者，7 例患者存在颅骨向心性增生，此外，研究表明，血管内皮生长因子可直接刺激成骨细胞并促进膜内成骨，在颅骨中表现尤为明显。因此，CPA 相关的颅骨向心性增生可能为血管内皮生长因子长期暴露的影像学表现。由于CPA 患者周围脑组织灌注严重不足，容易发生缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)，常被视为缺血性疾病。

2025 年，Mansour 和Mostafa报道了首例CPA 合并脑过度灌注综合征(cerebral hyperperfusion syndrome，CHS)患者，CHS 的特点为脑血流量升高，但无缺血迹象，研究者提出CPA 的病理生理可能还涉及异常血管生成和狭窄导致的自主调节失衡。此外，AVM患者的高流量分流可导致邻近皮质的低灌注，且其动静脉分流可导致平均毛细血管通过时间缩短，脑组织灌注过度或血流速度加快，常见于脑血管畸形(如AVM)，其异常提示脑血流动力学紊乱。

Sakata 等报道了1 例初始诊断为深部动静脉瘘，经7 年临床随访最终进展为症状性CPA 的患儿，其连续MR 血管成像(MRA)显示动静脉瘘周围的软脑膜和髓质血管逐渐增生并扩大，研究者推测深部动静脉瘘引发的病灶周围低灌注可能是血管生成活性进行性增强的潜在病理机制之一，长期的异常血管生成也可能导致类似于CPA 的异常大脑半球血管网络形成，同时可导致病灶与正常脑组织交织复杂度上升，对病变区域造成的血流动力学损害日益加重。由于目前关于CPA 的发病机制研究大多为病例报告，尚未见系统性基础研究，因此上述病例机制分析具有一定局限性。

2. 流行病学特征

Lasjaunias 等纳入的1 434 例AVM 患者中49 例为CPA患者，其中女性33 例(67%)，年龄10 ~65 岁，患者症状出现或确诊时的平均年龄为22 岁，中位年龄为17. 5 岁，右侧大脑半球是CPA 最常见的病灶部位，占比为45% (22 /49)，其他常见部位包括颞叶[49% (24 /49)]、额叶[41% (20 /49)]、顶叶[39% (19 /49)]、枕叶[24% (12 /49)]及小脑幕下[22% (11 /49)]。另一项纳入95 例CPA 患者的系统综述中，男女比例为2∶ 3，发病人群的平均年龄为23 岁。

Luo 等综述了21 例CPA 患儿，年龄2 ~ 18 岁，平均10. 4 岁，男女比例为9∶ 11(排除1 例未明确性别的患者)。上述研究结果提示，CPA 的患病人群可能主要为青少年和青年女性，但目前多数CPA 相关研究为单例或者小样本量的病例报告，尚缺乏针对CPA 患者的大型流行病学研究，未来需开展更多相关研究以明确CPA 的流行病学特征。

3. 临床表现

Lasjaunias 等的研究纳入49 例CPA 患者，其中22 例(45% )患者以癫痫为首发症状，20 例(41% )患者存在较为严重的头痛，部分患者甚至因头痛致残，6 例(12% )患者发生出血事件，8 例(16% )患者表现为类似缺血性卒中、TIA 或非出血性神经功能障碍。部分患者由于情绪激动也可出现反复的意识丧失及右侧偏瘫。

Kimiwada 等报道了1 例临床表现为进行性偏瘫、运动性失语、手指辨认障碍、左右定向力障碍及计算障碍的CPA 患者。Yamaki 等纳入3 项研究共95 例CPA 患者进行分析，结果显示，头痛(44. 9% )、癫痫发作(37. 1% )和缺血性事件(33. 7% )为CPA 患者最为常见的三大症状。在AVM 患者中，出血作为患者初始症状的比例可达到42% (583 /1 385)。与AVM不同，以颅内出血为首发临床表现的CPA 患者比例较低。

Lasjaunias 等和Yamaki 等的研究中，表现为出血症状的CPA患者占比分别为12%和18%，均低于20%，但Lasjaunias 等研究纳入6 例以出血为首发症状的CPA 患者中，4 例患者首次出血后发生再出血，其中1 例患者死于反复出血。有研究报道了1 例发生复发性出血的CPA 患者，其出血部位呈多发性(初次出血位于左侧颞叶，后续出血分别位于左侧丘脑、扣带回及左侧颞顶叶，并伴2 次脑室内出血，由于未明确出血来源，未对患者实施介入治疗，患者最终因不明原因死亡。因此，合理制定出血性CPA 的治疗方案以防止再出血尤为重要。

供血动脉近端狭窄和脆弱的新生血管可能是导致CPA患者出血的主要诱发因素。近端动脉狭窄主要累及颈内动脉及其近端段的内侧脑动脉(M1 段)和前脑动脉(A1 段)。烟雾病以脑缺血和反复出血为典型临床特征，患者长期处于脑缺血状态，侧支血管代偿发育，而这些代偿血管易因受到增大的血流压力而破裂出血，该机制或有助于解释CPA 的再出血原因。但在CPA 患儿中，脑出血为最常见临床表现，占比为70% (70/100)。

Beniwal 等于2020 年报道了1 例表现为小脑出血的CPA 患儿。Kumar 等于2015 年报道了1 例病灶呈弥漫性并位于脑室内的66 岁男性CPA 患者，其临床表现为脑室下出血。由于CPA 患者病灶周围长期存在严重的低灌注，因此可能并发缺血性疾病。Srivastava 和Gandhi报道了1 例因大脑中动脉重度狭窄(狭窄率70% ~ 99% )导致的急性脑梗死就诊的CPA 患者，其并发急性脑梗死的机制可能为CPA 患者在长期脑血流灌注不足状态下合并大脑中动脉重度狭窄，进一步导致急性低灌注，最终引发急性脑梗死。上述罕见病例或可有助于深入了解CPA。

4. 诊断和治疗

CPA 在MR 上表现为T1 加权成像和T2 加权成像上的管状血流缺损影，增强MR 上可见异常扩张的蛇形血管，引流静脉呈不同程度增厚；此外，MR上还可观察到近端颅内或颅外动脉扩张等继发性特征。在DSA 上，CPA 畸形血管内的对比剂可持续显影至动脉晚期或静脉早期，动静脉通过时间接近正常，引流静脉正常或轻度扩张。

除常规影像学检查外，MR 灌注成像和SPECT 可用于显示CPA 的灌注异常，病变区域内脑血容量增加，而未受累脑实质(即远离病变的皮质区域)存在脑血容量降低及达峰时间延长现象，可能提示患侧大脑半球存在相对灌注不足。临床主要依靠CT 和MR 对CPA 进行初步评估，但DSA 仍是CPA 诊断及指导治疗的“金标准”。

CT 血管成像(CTA)和MRA 也可较为准确地排除颅内海绵状血管瘤、脑静脉畸形等其他疾病。由于CPA 病灶中显著增高的血流量可稀释对比剂，常导致低对比度的DSA。Ito 等对1 例CPA 患者行四维CTA(four-dimensional CTA，4DCTA)，获得了较DSA 更为清晰的异常血管造影，4D-CTA 具有更低的侵入性，其高对比度与DSA 的高血管选择性在评估CPA 血流动力学时可互相补充。此外，CPA 患者初次就诊时的症状及局灶性神经功能缺损程度可作为病情严重程度的辅助判定指标。

AVM 的治疗方法包括显微外科手术切除、非靶向栓塞和放射外科治疗。这些方法均可改善AVM 患者的脑组织血流灌注，有助于预防AVM 患者发生缺血性卒中。但大型弥漫性AVM(病灶最大径>6 cm)对放射外科治疗的影像学反应通常较差，尤其对于表现为新生血管增生的病灶，其消融率较低。

体积分阶段立体定向放射外科(volume staged stereotactic radiosurgery，VS-SRS)治疗可提高大型弥漫性AVM 的消融率，Kano 等前瞻性纳入60 例AVM 患者，结果显示，对≥63% 的病灶体积行≥20 Gy 辐射剂量VS-SRS 治疗的AVM 患者[32% (19 /60)]治疗后3、4、5、10 年的AVM 累积闭塞率分别为7% 、37% 、61% 和70% ；而对<63%的病灶体积行≥20 Gy 辐射剂量VS-SRS 治疗的AVM 患者[68% (41 /60)]治疗后3、4、5、10 年的累积闭塞率分别为3% 、3% 、7% 和7% 。

2021 年，Choi 等报道了首例行显微外科切除术后异常血管完全闭塞的CPA 患者，患者因反复癫痫就诊，术后未再癫痫发作。Hong 等报道了1 例采用伽马刀放射外科手术治疗的CPA 患者，术后患者头痛得到缓解，但右侧小脑及脑干功能障碍并未改善。相较于AVM，CPA 异常血管周围混有可识别的神经元和正常脑组织，显微外科手术切除、放射外科治疗及非靶向栓塞等治疗方案均存在可能导致永久性神经功能缺损的高风险，且大范围的非靶向栓塞可能会意外阻塞供应功能脑区的血管。

有研究提出，CPA 患者的显微外科手术切除适应证应严格限定于临床表现为颅内出血、难治性癫痫及致残性头痛且影像学可识别脆弱血管结构(如动脉瘤巢内扩张)的患者，余CPA 患者可采取药物治疗以控制症状，避免侵入性治疗可能导致的神经功能进一步恶化。目前研究结果显示，CPA 行药物治疗患者的临床结局存在较大差异。

Srivastava 等报道了1 例行抗癫痫药物治疗后癫痫症状消失的CPA 患者。另有研究报道了1 例CPA 患者，口服乙酰唑胺250 mg/次，2 次/ d，6 个月后随访，其视乳头水肿消退，视物模糊及头痛症状消失。1 例60 岁男性CPA 患者突发意识丧失，随后出现失语、癫痫发作和左侧轻偏瘫，在接受2 周抗癫痫药物治疗后，患者能正常发声，并可进行日常活动。

但Maekawa 等报道1例表现为难治性头痛合并癫痫发作的CPA 患者，采用抗癫痫药物治疗并随访，患者24 ~ 38 岁期间共发生6 次颅内出血且脑积水不断加重。目前临床尝试应用新的药物治疗CPA，但具体疗效仍然需要进一步评估。LoPresti 等报道了1 例使用西罗莫司+复方磺胺甲噁唑治疗的CPA 患者，西罗莫司应用剂量为0. 8 mg/ m2，2 次/ d，药物服用6 个月后，患者的TIA 发作频率降低且面部静脉充盈症状有所改善。

西洛他唑具有抗血小板聚集、抗增殖、舒张血管及缺血再灌注保护作用，Gautam 等应用西洛他唑50 mg/次，1 次/ d 治疗1 例CPA 患者，用药3 d 后患者的失语症状明显改善，西洛他唑可能通过增加CPA 病灶邻近区域的血流灌注改善了由CPA 导致的脑灌注不足。Marks 和Steinberg应用贝伐珠单抗(一种与血管内皮生长因子结合的单一克隆抗体，可用于抑制癌症患者的血管生成)治疗1 例CPA 患者，计划治疗6 个周期，但患者认为该药物未产生明显疗效，4 个周期后便停药，具体效果尚不清楚。

而有研究报道了1 例皮下注射70 mg依瑞奈尤单克隆抗体治疗的CPA 患者，在首次应用2 d 后患者出现癫痫持续状态，提示临床使用依瑞奈尤单克隆抗体治疗CPA 等可能存在血-脑屏障受损的患者时，需评估其可能产生的副作用。间接血运重建术可基于生理需求调控，实现渐进式血管生成，其并发症发生风险较显微外科手术切除更低。

CPA 具有病灶累及多脑叶的特性，其间接血运重建策略包括区域化血运重建和以整个受累大脑半球作为治疗目标的血运重建。区域化血运重建术前应通过血管造影全面评估CPA 患者是否存在硬膜内供血通路，对于存在硬膜内供血通路的患者可倾向于选择颅骨钻孔术，对于额颞凸面等无硬膜内供血区域的患者，脑-硬脑膜-动脉血管吻合术或为更优术式[包括颞浅动脉软脑膜吻合、硬脑膜翻转和(或)颞肌血管吻合]。

有研究采用以整个受累大脑半球作为治疗目标的血运重建术治疗CPA 患者，Ellis 等采用单侧软脑膜吻合术治疗1 例病灶累及多个脑叶且血管结构弥漫性异常的2 岁CPA 患儿，术后8 个月随访血管造影显示，患儿右侧颞叶、额下回及顶叶区域出现新生血管，且术后未再发生缺血事件；Kono 和Terada报道了1 例行脑-硬脑膜-动脉血管吻合术的28 岁CPA 患者，术后2 个月患者手部握力提高至5 kg，术后7 个月随访血管造影显示，颞浅动脉和脑膜中动脉出现了深层新生血管。但目前多数CPA 相关研究为单例或者小样本量的病例报告，尚缺乏针对CPA 患者的大型研究，因此，本文关于CPA 诊断与治疗的相关理论具有一定局限性。

5. 总结

目前，国内外关于CPA 的相关报道仍较为少见，随着对该疾病探索的逐步深入，其发病机制、临床表现及诊疗策略逐步确立，未来需开展更多高质量临床及基础研究进一步阐明其发病的核心机制，持续优化现有治疗方案或研发新型治疗技术，以降低CPA 的致残率与病死率，改善患者预后。

来源：李毅，马永杰，秦骜，等.脑增生性血管病变研究进展[J].中国脑血管病杂志，2025，22(11):777-784.