作者：欧阳珂南京市第二医院肝硬化治疗中心

审校：叶伟南京市第二医院肝硬化治疗中心

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为进一步帮助肝病科医生拓宽临床视野，培养和强化临床思维能力，南京市第二医院杨永峰教授应邀医脉通肝病科联合南京市第二医院肝病科专家共同打造“病例集萃”专栏。本专栏旨在分享专家团队临床实践中的疑难及经典病例，通过病例深入剖析，重点梳理诊疗思路，讲解关键的临床决策过程，为临床实践注入活力，以供广大临床医生参考。

本期专家团队分享一例肾囊肿和糖尿病综合征的诊治经验。

一、病例资料

患者37岁，女性，因“尿黄伴皮肤瘙痒2月余”于2024.12.17入院，患者2024.10左右因尿黄、肤黄伴皮肤瘙痒于当地医院住院，血清总胆红素（TBil）349.1μmol/L，直接胆红素237.2μmol/L，筛查病毒性肝炎相关指标、EBV DNA、CMV DNA、自身免疫性肝病抗体、铜蓝蛋白等未见明显异常，MRCP：胆总管胰腺上段小结石可能，双肾多发囊肿。2024-11-29至12-06行四次血浆置换，2024-12-06 TBil最低降至101.4μmol/L，2024-12-09复查黄疸再次上升(TBil 251.8μmol/L)，2024-12-12TBil升至280.9μmol/L，2024-12-12开始予甲泼尼松40mg qd治疗至2024-12-16，复查TBil 290.1μmol/L。病程中发现妊娠2月，当地医院于2024-12口服”米非司酮+米索前列醇”流产。患者为改善高黄疸并明确病因收住入院。

既往史：患者有抑郁症14年，长期口服“奥氮平10mg qn+丙戊酸镁缓释片 0.25g qn+氯硝西泮1.5mg qn+舍曲林50mg qn”控制病情，入院时已停用4天；有糖尿病病史4月，皮下注射胰岛素控制血糖。家族史：患者堂姐（外婆家孙女）有精神疾病史，否认其它家族遗传性疾病史；生育史：1-0-1-1。

检验检查：生化：TB：215.0μmol/L，DB：195.8μmol/L，ALB：32.4g/L，CHE：4043U/L，ALT：22.1U/L，AST：18.1U/L，GGT：11U/L，AKP:131U/L，TBA：214.9μmol/L，FBG：11.35mmol/L，Cr：51umol/L，TG：5.76mmol/L，TC：5.42mmol/L，Mg2+：0.51mmol/L，K+：3.16mmol/L；肿瘤指标：AFP正常，异常凝血酶原 224.30μg/ml，CA199：44.20U/ml；糖化血红蛋白：6.3%；铜蓝蛋白 570mg/L，24小时尿铜 72.5μg/24h；血清铜正常。IgG 6.9 g/L，IgM 0.51g/L，IgG4 0.170g/L，ANA、AMA 等自身免疫抗体全阴性；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒、EBV、CMV 阴性；甲状腺功能未见异常。外院MRCP：胆总管胰腺上段小结石可能，双肾多发囊肿。

二、诊疗经过

患者胆汁淤积病因不明，有长期抑郁症药物服用史，无药物种类及剂量调整，服药期间未随访肝功能，但患者主诉无巩膜黄染病史。此次发病期间伴有妊娠史，约同一时间出现严重的肝功能损伤，总胆红素基线水平升至349.1μmol/L，以直接胆红素升高为主（237.2μmol/L），当地医院先后尝试血浆置换、激素治疗效果甚微，药物流产后其肝功能有缓解趋势。入住我科后结合其肝功能特点示GGT正常的胆汁淤积，考虑其有持续性肝细胞分泌障碍可能，入院后即加用利福平治疗，肝功能迅速下降。

进一步查腹部增强CT示胰腺体尾部缺如；两肾多发囊肿及复杂囊肿（图1）。完善肝穿刺示肝细胞内明显胆汁淤积伴胆管缺失（图2）。结合患者病例特点：青年女性，有糖尿病、抑郁症病史，肝功能示GGT正常的胆汁淤积（TB、TBA、AKP升高）、影像学排除梗阻，查见胰腺体尾部缺如；两肾多发囊肿及复杂囊肿。检索相关文献，可能符合糖尿病肾囊肿综合征表现，该病是以“糖尿病、胰腺缺失、双肾囊肿”为主要表现的遗传代谢性疾病，可有神经精神异常，肝功能表现为胆汁淤积。遂进一步完善基因测序：测出HNF1β拷贝数缺失（17q12微缺失），系致病性变异（图3）。患者最终诊断为“肾囊肿和糖尿病综合征、胆汁淤积性肝炎、抑郁症”。分析患者此次发病，可能在肾囊肿和糖尿病综合征基础上，妊娠及药物使用诱发胆汁淤积加重。

图1 腹部CT（备注：短箭头：胰腺体尾部缺如；长箭头：双肾囊肿、复杂囊肿）

图2 肝穿刺病理：胆汁淤积伴胆管缺失（箭头：胆栓）

图3 基因测序结果

三、病例小结

肝细胞核因子1β(HNF1β)是一种在肾脏、肝脏、胰腺和泌尿生殖道上皮细胞的发育和维持正常生理过程中发挥重要作用的转录调节因子，致病变异导致一组累及多系统并在遗传、病理和临床表型上具有复杂异质性的疾病，称为HNF1β缺陷综合征。该基因突变导致的相关疾病在1997年被首次报道，在青少年起病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）日本家系中被发现，后于2001年被命名为肾囊肿和糖尿病综合征（renal cysts and diabetes syndrome，RCAD），主要累及肾脏和胰腺，部分患者还有神经精神、面部、颅脑及生殖系统异常等表现。

HNF1β突变有多种核心表型，肾脏受累是最常见的核心表型，肾囊肿又是肾脏受累最常见的临床表现。神经系统受累是17q12微缺失的特征性症状，该片段缺失还包括LHX1、ACACA等基因，这些基因与癫痫、孤独症、智力低下(轻中度)、自闭症等疾病相关。胰腺受累是HNF1β突变的另一种核心表型，最常见为胰腺发育不全、萎缩和（或）胰腺体尾部缺失。最后HNF1β突变会引起糖代谢、脂代谢异常，导致糖尿病、高脂血症等。

HNF1β突变还包括一些次要表型，肝功能异常是次要表型之一，典型特征是AST、AKP升高，有时伴有轻度高胆红素血症，肝脏影像学异常很少见且不具有特异性，肝活检一般缺乏特异性。甲状旁腺功能亢进、生殖系统异常是HNF1β突变导致的其它次要表型。

四、治疗心得

肝脏相关遗传代谢性疾病种类繁多，多为罕见，临床表现繁复，需融合实验室检查、影像学、病理检查及基因检测等多元手段，寻找诊断依据，当常规检测手段（实验室检查、影像学、肝穿刺）无法定因时，可考虑基因测序排查，但基因测序结果分析仍需综合患者表现判断。

参考文献：

1.GAMBELLA A, KALANTARI S, CADAMURO M, et al. The Landscape of HNF1B Deficiency: A Syndrome Not Yet Fully Explored. Cells, 2023,12(2):307.

2.SNCHEZ-CAZORLA E, CARRERA N, GARCíA-GONZLEZ M. HNF1B Transcription Factor: Key Regulator in Renal Physiology and Pathogenesis. Int J Mol Sci, 2024,25(19):10609.

3.Roehlen N, Hilger H, Stock F, et al. 17q12 deletion syndrome as a rare cause for diabetes mellitus type MODY5[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018,103(10):3601-3610.

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