动脉粥样硬化‌是一种以‌动脉血管壁脂质沉积、纤维组织增生和斑块形成为特征‌的慢性炎症性疾病。它会导致动脉管腔狭窄、弹性下降，严重时引发‌心梗、脑卒中等心脑血管事件‌，是冠心病、脑缺血等疾病的主要病理基础。由动脉粥样硬化斑块等引起的心脑血管疾病是全球成年致死致残的首因，造成巨大的社会医疗和个人家庭负担。尽管目前有他汀类药物在一定程度上能够降脂稳定斑块，但无法从根本上阻断斑块形成过程中血管壁内持续存在的恶性炎症反应。在动脉粥样硬化形成过程中，巨噬细胞参与了斑块内泡沫细胞形成、炎症微环境调控、细胞死亡和脂质核心扩大等关键致病过程，然而其调控机制尚不完全明确。

2025年10月，Nature子刊《Cell Death & Differentiation》（影响因子13.7）发表了天津医科大学总医院李治国和李瑀靖课题组最新研究成果“Formyl peptide receptor 1 and its antagonist T0080 in atherosclerosis”(Epub 2025 Apr 9，PMID: 40204950），首次揭示了动脉粥样斑块内细胞死亡信号激活巨噬细胞甲酰肽受体1（FPR1），并在斑块发展过程中具有关键促进作用，并运用新型FPR1拮抗剂T0080在临床前模型上获得治疗性效果。这为动脉粥样硬化疾病的治疗提供了潜在新靶点和新干预策略。

课题组在研究中发现，动脉粥样硬化患者血液中线粒体来源的N-甲酰肽（mtFP）含量升高。线粒体甲酰肽一般由组织损伤造成的死亡细胞释放，是FPR1的天然“激活剂”，过高的血清mtFP提示机体存在潜在的组织损伤和炎性免疫反应。通过临床动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化模型小鼠，课题组进一步发现：FPR1主要在斑块内的巨噬细胞上高表达，这些细胞是推动血管炎症和损伤的“主力军”。当FPR1被激活后，会启动巨噬细胞内的蛋白激酶 C信号通路，促使巨噬细胞大量产生活性氧和肿瘤坏死因子-α、白介素-1β等炎性因子，直接攻击并导致血管内皮细胞和平滑肌细胞死亡，加速斑块的形成与恶化。而特异性敲除巨噬细胞FPR1基因，能显著减轻模式小鼠的动脉粥样硬化病变和斑块内炎症反应（图1）。

在此基础上，课题组进一步运用自主设计的FPR1小分子拮抗剂（T0080），在临床前动脉粥样硬化模型中对已发病的小鼠进行T0080干预治疗。研究结果显示：T0080治疗组小鼠的主动脉斑块总面积显著缩小。斑块内的巨噬细胞浸润减少，炎症因子水平下降。血管壁细胞的凋亡得到有效抑制（图1）。这些结果提示干预斑块内炎症/细胞死亡强度达到缓解斑块进展的可能性。此外，课题组近期还发现年龄相关的血脂升高在动脉粥样硬化病变前已启动FPR1等天然免疫应答和免疫细胞表型改变，课题组正在评估慢性免疫表型特征在动脉粥样硬化等组织病变发生中的相关性和作用，有望更精确筛选和预警动脉粥样硬化的发生。

图1.靶向抑制FPR1（T0080）缓解动脉粥样硬化斑块进展。在动脉粥样硬化斑块中，坏死细胞会将包括线粒体 N-甲酰肽在内的损伤相关分子释放到细胞外空间。N-甲酰肽与内皮下巨噬细胞的甲酰肽受体 1（FPR1）结合，激活蛋白激酶 C，从而产生活性氧、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β，导致细胞凋亡、泡沫样平滑肌细胞形成以及斑块发展。给 ApoE^−/−小鼠使用一种名为 T0080的新型 FPR1拮抗剂，能够减少斑块增大、内皮细胞凋亡以及促炎性巨噬细胞。

该课题为李治国课题组持续和深入研究甲酰肽受体1在外周和中枢神经系统免疫反应系列成果之一（Li Z, et al. STM 2021；Li Y, et al. Science 2025）。目前，项目组正积极推进T0080进入临床实验，有望动脉粥样硬化等疾病提供全新的治疗方案。

作者简介

最后通讯作者

李治国

• 天津医科大学总医院副研究员

• 主要研究天然免疫在脑血管病和神经免疫病等神经损伤中的作用机制、干预以及新型生物标记物研发

• 相关研究成果以第一、通讯及主要作者发表在Science （2025），Cell Death & Differentiation （2025）, Lancet WP（2023），Science Translation Medicine （2021）, Journal of Experimental Medicine（2020）, Lancet Neurol （2019）; PNAS （2017）等期刊

• 主持国家自然科学基金面上项目等科研项目

第一作者

李瑀靖

• 天津医科大学总医院神经内科主治医师，讲师

• 目前担任中国免疫学会神经免疫分会秘书

• 毕业天津医科大学临床医学专业八年制(七转八)并获得神经病学博士学位

• 曾于美国亚利桑那大学菲尼克斯医学院 (University of Arizona College of Medicine Phoenix, Arizona, USA)进行博士后训练，曾主持国家自然科学基金青年项目、总医院“新世纪人才”项目

• 主要研究领域为神经免疫疾病及脑血管病的免疫干预，致力于促进相关临床试验的开展与实践

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01506-7 

Yu-Jing Li, Xue Zhao, Siting Wu, Nan Yao, Xueyu Zhang, Yanyan Liu, Xiaobing Tian, Yulin Li, Bin Gao, S Claiborne Johnston, Fu-Dong Shi*, Zhiguo Li*. Formyl peptide receptor 1 and its antagonist T0080 in atherosclerosis. Cell Death Differ. 2025 Oct;32(10):1859-1870. 

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