前言

2025年10月17日，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF 78.5）正式刊登了全球III期临床FLAURA2研究的最终总体生存（OS）结果^[1]，与同期在2025 ESMO大会上更新的合并不良预后因素亚组分析OS结果，进一步证实了奥希替尼联合化疗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存获益。这一OS结果显著获益，代表着靶化联合方案一线治疗EGFR突变晚期NSCLC取得了又一重要进展。

图1. FLAURA2研究最终OS结果见刊NEJM

FLAURA2研究数据再回顾

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，尤其在亚洲肺腺癌患者中EGFR突变发生率高达50%^[2]。随着精准诊疗的发展，三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药治疗的显著临床获益已确立其在EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的一线标准治疗地位^[3]。然而，部分患者在一线EGFR-TKI单药治疗中仍会出现早期疾病进展、中枢神经系统（CNS）转移或耐药，提示EGFR-TKI单药治疗存在一定的局限性。近年来，研究者进一步探索了EGFR-TKI联合化疗的潜在获益，以期通过多机制协同延缓耐药、延长患者生存。

FLAURA2研究是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗对比三代EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验^[4]，共纳入557例既往未经治疗的EGFR突变（Ex19Del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机入组接受4个周期奥希替尼+铂类化疗+培美曲塞后使用奥希替尼+培美曲塞维持治疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为经研究者评估的无进展生存期（PFS），OS为关键次要终点。

2023年NEJM公布的PFS结果显示，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药组一线治疗中位PFS可显著延长约9个月（25.5 vs 16.7个月；HR=0.62，95% CI 0.49-0.79，P<0.0001），患者疾病进展或死亡风险下降38%。且经盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS结果展现出相似的获益（29.4 vs 19.9个月；HR=0.62，95% CI 0.48-0.80，P=0.0002）。在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为53%和11%，但奥希替尼联合化疗组的不良事件多发生于诱导阶段，随着后期治疗进入维持阶段，不良事件发生率降低。

近日，FLAURA2研究的最终OS分析结果再次见刊NEJM，进一步为靶化联合策略的临床应用带来更多确证性的信息。

FLAURA2研究最终OS结果公布

FLAURA2研究最终OS分析中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组OS中位随访时间分别为42.6个月和35.7个月。结果显示，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC可带来显著的OS获益（47.5个月 vs 37.6个月，HR=0.77，95% CI 0.61-0.96，P=0.02），降低患者死亡风险达23%。两组3年OS率分别为63%和51%^[1]。

图2. FLAURA2研究最终OS结果

值得关注的是，OS曲线在治疗16个月后开始分离，并在后续随访中持续拉开^[1]。近期一项发表于Annals of Oncology（IF 65.4）的研究对两个EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一线联合治疗的III期试验FLAURA2和MARIPOSA的个体患者数据（IPD）进行了限制性平均生存期（RMST）分析。本研究结果确认，强化治疗策略可带来显著的后期生存获益，随着随访时间延长，该获益愈加凸显。FLAURA2研究中，联合治疗组在第16-60个月期间实现RMST获益+4.42个月（95% CI 1.64-7.19，P<0.01），60个月时累计差异达+3.53个月（95% CI −0.30-6.76，P=0.03）^[5]。

同时，FLAURA2研究前瞻性预设亚组分析结果显示，无论突变类型（Ex19Del/L858R）、是否伴CNS转移、亚洲或非亚洲人群，奥希替尼联合化疗组均观察到一致的OS获益趋势。尤其是在基线伴CNS转移患者中，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药组延长了中位OS（42.0 vs 31.2个月，HR=0.72，95% CI 0.52-0.99），3年OS率分别为57% vs 40%。在EGFR L8585突变人群中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的3年OS率分别为54% vs 42%。

此外，奥希替尼联合化疗组中奥希替尼中位暴露持续时间为30.5个月，培美曲塞中位暴露持续时间为8.3个月，含铂化疗中位暴露持续时间为2.8个月；而奥希替尼单药治疗组的中位暴露持续时间为21.2个月。因疾病进展而停止一线治疗的患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药治疗组最常见的首次后续治疗均为铂类化疗（44% vs 72%）。值得注意的是，尽管本研究中奥希替尼单药治疗组中因疾病进展而中止一线治疗的患者大多数接受了含铂化疗作为首次后续治疗，但该组的OS结果仍劣于联合治疗组。

在安全性方面，延长随访未发现新的安全性信号，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组≥3级TRAE发生率分别为55%和13%，但联合治疗组≥3级不良事件主要为化疗相关的血液学毒性，可以通过支持治疗进行管理。两组导致奥希替尼停药的AE发生率分别为12%和7%，由于不良事件导致培美曲塞治疗中断的发生率为50%。

表1. FLAURA2研究安全性结果

该研究结论表明，对于EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，奥希替尼联合化疗方案相比奥希替尼单药一线治疗能显著延长总生存期，为这类患者的临床实践提供了新的有效治疗选择。在安全性方面，联合治疗方案与≥3级AE发生风险增加相关，但可管理。

总结

总体而言，FLAURA2研究的最终OS结果再次印证了靶化联合策略的临床应用价值，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC可显著延长PFS和OS，且安全性可控可管理，为EGFR突变晚期NSCLC实现“长生存”的临床目标提供了III期高级别循证依据。同时，其他EGFR-TKI联合策略也在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗中取得了一定成果。III期MARIPOSA研究显示^[6-7]，埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的中位PFS分别为23.7个月和16.6个月（HR=0.70，95% CI 0.58-0.85，P＜0.001），中位OS分别为NE和36.7个月（HR=0.75，95% CI 0.61-0.92，P=0.005）。安全性方面，联合治疗组≥3级AE的发生率为75%，输注相关不良反应（IRR）的发生率为63%。III期AENEAS2研究显示^[8]，阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的中位PFS分别为28.9个月和18.9个月（HR=0.47，95% CI 0.37-0.60，P<0.0001），OS尚未成熟。安全性方面，阿美替尼联合化疗组和阿美替尼单药组≥3级AE的发生率分别为75.7%和23.7%。在近期更新的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2026.v1）》中，除奥希替尼单药外，奥希替尼联合化疗、埃万妥单抗联合兰泽替尼已被推荐为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的一线治疗优选（prefer）方案^[9]。

图3. NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2026.v1）

随着精准医学的持续推进，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗正从EGFR-TKI单药治疗向多维联合不断拓展，涵盖EGFR-TKI联合化疗、EGFR-TKI联合双特异性抗体等多种策略，为患者带来了更丰富的一线治疗选择。但需要指出的是，目前EGFR突变晚期NSCLC一线联合方案的临床研究仍具有一定的局限性。例如，入组人群多以体力状态较好的患者为主（FLAURA2入组WHO PS评分0-1，AENEAS2、MARIPOSA均入组ECOG PS 0-1分），而实际临床中患者情况往往更为复杂，需在真实世界中进一步验证一线联合策略的广泛适用性与治疗获益。同时，临床需警惕联合方案可能带来的一定程度的毒性增加，临床应在实践中加强不良事件的监测与管理，以优化患者获益。

随着联合方案长期生存结局的公布，PFS成果转化为OS凸显了“延长一线治疗获益”策略的重要意义，即在初始治疗中尽早实现深度缓解与疾病控制，可能对长期生存产生决定性影响。未来，随着耐药机制探索以及新型联合策略的不断推进，EGFR突变晚期NSCLC的治疗将进一步向精准化长期管理演进。

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审批编号：CN-171561

有效期：2026-02-17

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