恶性肿瘤始终是医学界面临的重大挑战之一。其中，尿路上皮癌（UC）作为一种常见的泌尿生殖系恶性肿瘤，严重威胁我国人群生命健康。尽管UC的诊疗技术不断进步，外科治疗发展迅速，早期UC患者5年生存率可高达97.2%；但晚期UC预后普遍较差，一旦发生远处转移，患者的5年生存率仅为8.8%^[1]。如何改善局晚期/转移性UC（la/mUC）治疗结局，是实现“健康中国2030”目标的重要课题之一。

在过去数十年中，考虑到la/mUC患者对以铂类为基础的化疗方案较为敏感，因此铂类化疗一直是患者的一线标准治疗方案^[2]。既往无论是中国临床肿瘤学会（CSCO）UC诊疗指南，还是美国国家综合癌症网络（NCCN）UC诊疗指南，均一致推荐la/mUC患者一线治疗优先选择铂类化疗方案^[2,3]。但无论是吉西他滨联合顺铂的GC方案还是甲氨蝶呤 + 长春碱 + 多柔比星 + 顺铂的MVAC方案，客观有效率约为50%，中位无进展生存期（PFS）约7.7 ~ 8.3个月，中位总生存期（OS）约14.0 ~ 15.2个月；即使使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下剂量密集型MVAC（dd-MVAC）方案，与传统MVAC方案相比疗效差异无统计学意义^[4]。即使如此，约半数患者因肾功能或体能及合并症问题无法耐受顺铂，约40% ~ 50%的la/mUC患者对顺铂不耐受，只能退而使用卡铂方案，这部分人群有效率更低，只有30% ~ 40%，且只能维持9 ~ 10个月^[5]。la/mUC一线治疗场景亟需其他治疗方案。

CheckMate-901研究探索了抗程序性死亡受体-1（PD-1）药物联合化疗用于la/mUC一线治疗的疗效与安全性。结果显示，与单纯化疗相比，联合抗PD-1药物可延长患者中位OS（21.7 vs. 18.9个月），且联合方案的客观缓解率（ORR）更高（57.6 vs. 43.1%）^[4]。EV-302研究和RC48-C014研究探索了抗体偶联药物（ADC）联合抗PD-1药物的应用潜力，均表现出显著的PFS与OS获益。值得注意的是，上述成果均为抗PD-1药物与其他药物的联合方案，而抗PD-1或抗程序性死亡受体-1配体（PD-L1）药物在la/mUC中的获益尚待进一步探索^[4]。la/mUC领域中抗PD-1/PD-L1药物未来探索方向仍聚焦于联合用药方案中。

PD-1主要表达于T细胞表面，与其配体PD-L1结合后，可传递抑制性信号，调节并削弱T细胞的活化与功能。PD-L1在体内多种组织中广泛表达，且在肿瘤组织中表达明显升高，是肿瘤实现免疫逃逸的重要机制。

随着基础与临床研究的深入，除PD-1/PD-L1之外，多种免疫检查点分子被发现和探索，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）等。其中，TIGIT是表达在免疫细胞表面的免疫抑制受体，主要存在于T细胞表面。

在肿瘤微环境中，PD-1和TIGIT是T细胞受体刺激后表达的免疫检查点，负责介导T细胞的抑制和功能失调^[6]。然而，不同TIGIT和PD-1表达状态对UC患者的临床意义仍不清楚。因此，有研究对此进行了探索。该研究团队根据患者TIGIT和PD-1表达状态将其肿瘤特征分为三类，结果显示，第I类（TIGIT低表达和PD-1低表达）表现肿瘤微环境中免疫浸润水平低，且FGFR3突变频率较高；第II类（TIGIT低表达和PD-1高表达）表现为肿瘤微环境中高度免疫浸润，溶细胞性CD8+ T细胞增加；第III类（TIGIT高表达）表现为肿瘤微环境中免疫抑制，CD8+ T细胞耗竭。对比他们的临床结局发现，虽然TIGIT高表达的患者整体预后较差，但他们免疫治疗相关通路和EGFR相关通路均表现为激活状态，因此他们更有可能从抗PD-(L)1免疫治疗中获益^[6]。