对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已成为一线标准疗法，并显著改善了患者预后^[1]。然而，耐药性的产生几乎是不可避免。一旦疾病进展，临床上便陷入缺乏标准后续治疗方案的困境^[1]，这也成为当前该领域亟待解决的核心难题之一。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路（以下简称“PAM通路”）的异常激活，是内分泌治疗及CDK4/6i耐药的重要机制之一^[1,2]。近年来，靶向该通路的PI3K抑制剂、AKT抑制剂等新药陆续进入临床，为破解这一困局带来了新的希望，并已在临床中初显成效。

近年来，晚期乳腺癌的预后已得到显著改善，尤其是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者^[3]。既往，临床主要依赖化疗和内分泌治疗，但疗效有限。CDK4/6i等新型抗肿瘤药物的出现，不断刷新HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。PALOMA-2、MONALEESA系列、DAWNA-2等多项临床研究一致证实，相比内分泌单药治疗，CDK4/6i联合内分泌治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[1,3]。然而，耐药仍不可避免地导致疾病进展，后续策略已成为新的临床“瓶颈”。

约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PAM通路相关基因改变或活化 ^[1,2]。PAM通路主要由受体酪氨酸激酶（RTK）的激活导致PI3K复合物（包括p85和p110）活性增加,进而将磷脂酰肌醇-4.5-二磷酸转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3磷酸化并激活AKT。AKT激酶可调节100多种下游底物，包括mTOR复合物^[2]。PAM通路作为乳腺癌中最常被激活的信号通路之一,其异常激活与肿瘤的发生、增殖、迁移、侵袭、细胞死亡和血管生成密切相关^[2]。

此外，PAM通路异常激活是HR+晚期乳腺癌患者对多种疗法（如内分泌治疗、化疗、靶向治疗等）耐药的主要因素之一^[2]。PAM通路过度激活与雌激素受体（ER）相互作用可使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性；在CDK4/6i多种多样的耐药机制中，PAM通路表达上调是常见的^[2]。因此，精准靶向PAM通路成为post-CDK4/6i时代乳腺癌治疗的关键方向。

PAM通路抑制剂按作用靶点可分为PI3Kα抑制剂（如阿培利司、伊那利塞）、AKT抑制剂（如卡匹色替）、mTOR抑制剂（如依维莫司）等。BYLieve研究显示，前线使用CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后接受阿培利司联合内分泌治疗的6个月PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月，但该药尚未在中国大陆上市^[3]。INAVO120研究显示，较哌柏西利联合氟维司群治疗，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三药联合治疗方案可延长PFS近10个月（17.2个月 vs 7.3个月，HR=0.42；95%CI 0.32-0.55），延长OS达7个月（34个月 27个月，HR=0.67；95%CI 0.48-0.94；P=0.0190）^[4]，但该研究中98.8%的患者之前未接受过CDK4/6i治疗^[5]。BOLERO-2研究证实，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组较依西美坦单药治疗组的PFS明显延长，但该研究开展较早，未纳入CDK4/6i经治患者^[1,3]。

卡匹色替是一种口服生物可利用的小分子抑制剂，可抑制AKT，导致关键下游靶点的去磷酸化，并在与内分泌治疗联合使用时展现出协同的抗肿瘤活性。全球多中心、随机、双盲Ⅲ期CAPItello-291研究评估了卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗±CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。

该研究共纳入来自19个国家的708例患者，其中289例（40.8%）存在PAM通路改变，489例（69.1%）曾接受过CDK4/6i治疗^[6]。在PAM通路改变人群中，卡匹色替联合治疗组的中位PFS为7.3个月，而安慰剂组为3.1个月（HR=0.50；95%CI 0.38-0.65；P＜0.001）^[6]。且与安慰剂组相比，卡匹色替联合治疗组维持全球健康状况和生活质量的时间更长（从基线评分下降≥10分并持续的时间：24.9个月 vs 12.0个月，HR=0.70；95%CI 0.53-0.92）^[6]。安全性方面，腹泻和皮疹是最常见的不良事件，且因不良事件（AEs）导致停药的发生率相对较低^[6]。

在CAPItello-291中国队列中，卡匹色替联合治疗显示出了与全球人群一致的良好获益，且未发现新的安全性问题^[6,7]。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群中，两组的研究者评估中位PFS分别为5.7个月 vs 1.9个月（HR=0.41；95%CI 0.19-0.85），ORR分别为37.5% vs 9.1%^[7]。且与安慰剂组相比，卡匹色替联合治疗在内脏转移、既往接受过CDK4/6i治疗或化疗患者中均观察到了一致获益^[7]。安全性方面，所有级别中最常见的AEs为腹泻和高血糖^[7]。

随着越来越多的PAM通路抑制剂被引入临床实践，为不适合CDK4/6i治疗或CDK4/6i治疗失败患者提供了新的治疗选择。相信未来随着生物标志物检测的普及和联合策略的不断创新，个体化靶向治疗将持续深化，进而重塑HR+/HER2−晚期乳腺癌的生存新希望。

审批编号：CN-170649 有效期至：2026-05-10 

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编辑：Rosewei

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