激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是晚期乳腺癌最常见的亚型。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为标准一线方案，但耐药问题仍是临床面临的主要挑战，其中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路的异常激活，特别是PIK3CA基因突变，是导致耐药的关键机制之一。因此，针对这一通路的精准靶向治疗，成为破局耐药、改善患者预后的重要研究方向。2025年，乳腺癌领域两大顶级学术会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，相继公布了关于新型PI3Kα抑制剂伊那利塞的重磅研究数据^[1-2]。INAVO120研究的最终总生存（OS）分析证实^[1]，伊那利塞联合方案能为PIK3CA突变患者带来显著的生存获益，MORPHEUS BC研究^[2]则为其与口服SERD联合应用的全新探索积累了坚实的循证证据。在此背景下，医脉通特别邀请到同济大学附属第十人民医院盛湲教授、浙江大学医学院附属第一医院张晓琛教授、复旦大学附属肿瘤医院柏乾明教授围绕伊那利塞的突破性临床价值以及PIK3CA突变检测的规范化等核心议题进行深入阐述与探讨，以期为临床诊疗提供清晰指引。

PAM信号通路相关突变中，PIK3CA在HR+/HER2-乳腺癌中突变频率最高（40%），在HER2+乳腺癌中可达30%^[3]。PIK3CA突变后患者预后差且疾病进展迅速，因此准确检测PIK3CA基因状态对于预后评估及制定个体化治疗方案具有重要意义。

指南推荐方面，近年来国内权威共识和指南不断强化PIK3CA检测的规范化。今年1月发布的《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》重点聚焦检测技术与流程的标准化，旨在提升检测结果的准确性和可重复性，为临床决策提供坚实循证基础^[4]。同时，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025年版）》新增了“乳腺癌PIK3CA基因突变检测”章节，明确推荐HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规行PIK3CA突变检测，并规范了检测人群、时机、方法、样本类型、检测位点及质量控制要求，并建议结合机构条件选择合适检测技术，确保突变位点检出的全面性^[5]。最新发布的《晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）》也将PIK3CA基因突变列为IA类重点检测推荐，进一步强化PIK3CA检测在晚期乳腺癌诊疗中的重要意义^[6]。

随着以伊那利塞为代表的高选择性PI3Kα抑制剂的获批和应用，HR+/HER2-乳腺癌有了更精准的靶向治疗选择。这类药物可有效突破内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗的耐药困境，显著改善患者预后，有望改变临床治疗格局，为患者带来新的生存希望。

伊那利塞是中国首个获批的第三代PI3Kα抑制剂和突变体降解剂，其独特的双重作用机制为其临床获益奠定了坚实的基础。全球多中心Ⅲ期INAVO120研究^[1]入组了PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现病情进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，且未接受过针对晚期疾病的系统性药物治疗。2025 ASCO大会上公布的最终OS数据显示，中位随访34.2个月后，伊那利塞三药联合方案为患者带来了显著的生存改善，中位OS达34个月，较对照组延长7个月（HR 0.67，p=0.0190）（图1）。同时，该OS获益在所有预设的关键亚组中均保持一致。此外，中位PFS提升至17.2个月，HR为0.42，充分展现了其良好且持久的疗效（图2）。

图1 INAVO120研究OS数据

图2 INAVO120研究PFS数据

与此同时，INAVO120研究更新的随访数据显示，伊那利塞治疗组的ORR达到62.7%，较对照组的28.0%实现了大幅提升。此外，伊那利塞治疗组中位化疗起始时间延长至35.6个月，较对照组（12.6个月）推迟近两年。在安全性方面，伊那利塞联合治疗组因不良事件导致的停药率始终维持在较低水平（6.8%），且未出现新的安全性信号。综合来看，这些数据强有力地支持了伊那利塞联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗，可作为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者兼具卓越疗效与良好安全性的标准一线方案，显著改善患者的长期预后。

2025年ESMO年会上公布的MORPHEUS BC研究也为伊那利塞联合治疗积累了重要循证证据。MORPHEUS BC是一项Ⅱ期、多队列扩展临床试验，纳入存在PIK3CA突变、且在接受过1至2线含CDK4/6抑制剂的内分泌治疗后仍发生疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者^[2]。截至2025年1月9日，共有40例患者接受了上述联合方案治疗。疗效分析表明，该联合方案展现出显著且持久的抗肿瘤活性，经确认的ORR达到40%，CBR为70%，中位PFS为9.5个月。值得关注的是，疗效在各预设亚组中普遍一致，尤其在13例合并ESR1突变的患者中表现更为突出，其确认ORR高达77.0%，疾病控制率（DCR）达到92.3%，这充分证实了该方案对于此类共突变难治人群具有强大的治疗潜力^[2]。

基于INAVO120^[1]与MORPHEUS BC^[2]等研究的循证证据，伊那利塞联合方案的优势人群首先是通过基因检测确认存在PIK3CA突变，包括H1047R、E545K等明确的致癌性热点突变的患者。在此基础上，对既往内分泌治疗或CDK4/6抑制剂耐药以及肿瘤负荷高、疾病进展迅速，尤其伴有内脏转移的患者获益更为显著。伊那利塞联合方案可为这类患者带来明确的生存获益与疾病控制，因此在临床中应优先考虑。在关注疗效的同时，也需重视高血糖等关键不良事件的全程管理。从用药前的基线血糖及糖化血红蛋白检测，到治疗期间的定期监测，再根据血糖升高程度采取分级干预，是确保治疗安全性与持续性的关键环节。

PIK3CA突变检测主要采用二代测序与PCR技术。二代测序通路高、可覆盖多位点乃至全基因序列，能够全面检测PIK3CA基因突变，同时可以发现一些罕见突变，但该方法技术较复杂，流程较长，精准的检测报告需要专职的技术员、生信分析人员及分子病理医生共同完成，且目前尚无获批试剂；PCR技术则已获批、操作便捷、周期短，但仅检测少量热点突变，存在约20-30%漏诊的可能。

在检测时机上，建议对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测、应检尽检；此外，PIK3CA基因突变对早期乳腺癌患者有一定预后及辅助治疗疗效的预测价值，有条件时可尝试进行检测。样本选择应优先肿瘤组织，当组织不可及时可使用血浆ctDNA补充。组织样本需保证肿瘤细胞占比≥20%，如肿瘤细胞占比较低时，应富集后再检测。此外，PIK3CA基因存在单位点和多位点突变的情况。研究表明，携带多位点突变的患者可能对PI3K抑制剂更敏感。因此，建议尽量全面检测，并综合多数据库评估突变的致癌性及临床意义。

最后，检测全程需严格质控，报告应涵盖患者与样本信息、检测方法、突变位点与频率及临床解读。规范化的操作和严格的质控体系是确保结果准确的生命线。合格的样本是精准检测的前提，而准确的报告则是精准治疗的依据。

HR+/HER2-乳腺癌患者的PIK3CA突变送检时机应遵循分层管理原则。局部晚期或转移性患者应在一线治疗前完成检测，以指导初始治疗；若出现内分泌或CDK4/6抑制剂耐药，建议再次送检，并推荐采用涵盖PAM通路（PIK3CA、AKT1、PTEN）的多基因NGS检测。早期患者有条件时也可常规送检，以评估预后。

乳腺癌PIK3CA基因突变检测的样本选择：优先推荐手术或穿刺石蜡包埋组织（FFPE样本），也可以采用细针穿刺活检等细胞学样本，对于组织或细胞学样本不可及时，也可以考虑液体活检替代。此外，回顾性研究表明，中国HR+/HER2-乳腺癌患者原发灶与复发转移灶PIK3CA突变状态具有较高的一致性，对于晚期初治患者，原发灶与复发转移灶均可用于检测；但对于耐药后患者，综合考虑一般优先复发转移灶进行检测。

关于推动送检流程标准化，应强化检测全流程质控，确保从样本采集到报告发出的每个环节都符合规范标准。此外，应加强临床与病理科室的协同合作，建立标准化的送检路径和沟通机制。比如，FFPE样本的质量需要临床与病理科协同保证，常见的影响因素包括：（1）样本离体时间：手术样本离体后最好30分钟内置入10%福尔马林中性固定液中，如无法及时完成，可以将手术样本放置于4度冰箱中保存，一般要求2小时内必需置入固定液中；穿刺活检或细胞学样本离体后，应立即置入固定液或缓冲液中；（2）固定时长：手术样本一般要求固定24-48小时为宜，穿刺活检样本要求6-24小时为宜。此外，开展系统化、规范化培训，提升各环节工作人员的专业素养，确保检测流程的规范统一，最终实现突变检测的及时性与准确性的双重提升。

当前临床推广PIK3CA突变检测仍面临以下主要障碍：首先是检测平台可及性与技术局限性问题，多数地区或单位尚未配备NGS检测平台，仅具备PCR检测平台；而 PCR检测方法存在一定比例的漏诊情况，漏诊率约为20%~30%，影响检测结果的完整性。其次是检测结果判读标准不统一，无论是NGS还是PCR检测技术，目前均缺乏统一的检测结果解读标准，不同机构对检测数据的判读存在差异，导致结果可比性降低。此外，临床与病理科之间对检测结果的解读视角仍存在分歧，进一步影响检测结果向临床治疗决策的转化。

为应对上述挑战，临床与病理科需协同推进三方面工作：一是推动检测平台优化与普及，结合实际需求逐步完善NGS检测平台配置，同时探索PCR检测技术的漏诊防控方案；二是建立统一的检测结果判读标准，联合多学科制定规范化解读指南，减少机构间判读差异；三是强化常态化沟通机制，通过病例研讨、联合会诊等方式统一临床与病理科的解读视角，同步完善机构内检测与送检规范，建立全流程闭环管理体系，最终确保符合条件的患者均能及时获得精准、可靠的检测结果，为靶向治疗决策提供有力支撑。

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