导语

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的第二大原因，约20-30%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）的扩增和/或过度表达，这与患者预后不良相关。因此，HER2成为HER2阳性乳腺癌治疗干预、疾病管理以及靶向治疗药物研发的理想靶点。抗HER2靶向药物显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，但仍有部分患者会出现耐药，进而导致疾病复发。基于此，临床上迫切需要能克服治疗耐药性并实现最大化抗肿瘤活性的新型疗法。近年来，抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌领域取得了显著进展。一篇发表于《Genes》期刊的综述¹详细介绍了ADC的结构、作用机制以及其在HER2阳性乳腺癌领域的相关研究进展。

 

ADC的结构和作用机制

ADC由人源化单克隆抗体（主要为免疫球蛋白G）通过可裂解或不可裂解的连接子与小分子细胞毒性药物（即载荷）连接组成。

 

• 抗体

ADC的抗体需对靶抗原具备高亲和力，以确保治疗效果最大化，同时减少可能降低细胞毒性成分疗效的交叉反应。为避免免疫系统产生抗药物抗体（ADAs），ADC中的抗体需具备低免疫原性，目前FDA批准的用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC均采用人源化免疫球蛋白G1作为靶向HER2的单克隆抗体。

 

• 连接子

连接子是连接抗体与细胞毒性载荷的“桥梁”，其稳定性与激活机制直接影响治疗效果。根据连接子的组成以及在细胞内的蛋白水解降解敏感性，可将其分为可裂解连接子和不可裂解连接子。不可裂解连接子在血液循环中稳定性更强，但蛋白水解降解后可能在载荷上残留荷电氨基酸残基，进而影响疗效；可裂解连接子分为pH敏感型和蛋白酶可裂解型，前者利用靶肿瘤细胞内体和溶酶体中较低的pH值触发连接子内酸不稳定基团的水解，后者利用靶肿瘤细胞溶酶体中普遍存在的蛋白酶识别和裂解连接子中的特定肽序列。

 

• 载荷

ADC选择的细胞毒性载荷通常是强效且具有极高细胞毒性的药物，理想情况下，ADC应能在血液循环中稳定转运细胞毒性药物，同时避免脱靶释放。此外，所选治疗药物必须具有高效力，以实现理想的治疗效果。ADC可携带的载荷数量（即药物抗体比率，DAR）有限，范围为0-8个载荷分子。ADC结合并递送抗原的数量也有限，因此需要选择半数最大抑制浓度（IC50）较低的细胞毒性药物，以达到最佳治疗浓度。目前，微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂是ADC中最常用的载荷类别。

 

• HER2 ADC的作用机制

单克隆抗体作为转运系统，将细胞毒性载荷递送至HER2过表达的肿瘤细胞，并结合到HER2蛋白的细胞外结构域。连接可裂解连接子的ADC会在肿瘤细胞内或周围释放载荷，连接不可裂解连接子的ADC则被肿瘤细胞内化后，通过溶酶体降解释放载荷。部分载荷具有膜通透性，能够影响周围的肿瘤细胞，无论其是否表达HER2，这种现象被称为旁观者效应。旁观者效应特性可提高细胞毒性载荷的生物利用度，并改善药物在异质性肿瘤中的疗效。

 

目前FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC

 

• 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是首个获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的HER2 ADC，其由单克隆抗体曲妥珠单抗通过不可裂解的）硫醚连接子（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸酯（MCC）与强效微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）连接组成。DM1本身的治疗窗相对较窄，但通过与曲妥珠单抗连接（DAR为3.5），提高了其靶向选择性，从而扩大了其治疗窗。多项研究表明，T-DM1可为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来显著获益。

 

EMILIA是一项III期临床试验，旨在评估T-DM1与当时的标准二线治疗药物卡培他滨和拉帕替尼相比，在接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。研究结果显示T-DM1的中位总生存期（OS）（30.9个月 vs 25.1个月；P<0.001）和无进展生存期（PFS）（9.6个月vs 6.4个月；P<0.001）均显著高于对照组。在该研究中，T-DM1组最常见的不良事件（AE）为血小板减少症和血清转氨酶水平升高。III期TH3RESA研究进一步证实了T-DM1的优势，与医生选择的治疗相比，T-DM1的OS（22.7个月 vs 15.8个月；P=0.0034）和PFS（6.2个月 vs 3.3个月；P<0.0001）均显著升高。TH3RESA研究中T-DM1组最常见的AE为血小板减少症。KATHERINE是一项III期临床试验，结果显示T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存期率显著高于曲妥珠单抗治疗组（87.8% vs 77.8%；P<0.001）。T-DM1的安全性数据与EMILIA和TH3RESA研究一致，最常报告的AE是血小板减少症。

 

• 德曲妥珠单抗（T-DXd）

T-DXd是第二个获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的ADC，与T-DM1类似，T-DXd的结构也包含单克隆抗体曲妥珠单抗。然而，与T-DM1不同的是，曲妥珠单抗通过可裂解的马来酰亚胺四肽连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接，DAR为8。可裂解连接子可被许多癌细胞中大量存在的溶酶体酶组织蛋白酶作用，一旦被切割，由于载荷具有膜通透性，DXd能够发挥旁观者效应，从而提高在异质性肿瘤中的疗效。T-DXd已在HER2阳性乳腺癌晚期展示出良好疗效。

 

一项I期研究评估了T-DXd在既往接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。结果显示，59.5%的患者接受T-DXd治疗后获得了良好的客观缓解。安全性方面，19%的患者出现了至少一种严重的治疗相关AE，包括贫血和/或中性粒细胞、白细胞和血小板计数减少。II期DESTINY-Breast 01研究评估了T-DXd在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，60.9%的患者报告对治疗有反应。该研究最新数据显示T-DXd治疗的总体客观缓解率（ORR）达61.4%，中位缓解持续时间为20.8个月。中位PFS为19.4个月，中位OS为24.6个月。研究中，T-DXd组常见的AE为中性粒细胞计数减少、贫血和恶心。此外，部分接受T-DXd治疗的患者出现了间质性肺病。III期DESTINY-Breast 03评估了T-DXd对比T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，T-DXd组较T-DM1组显著改善了患者的中位PFS（75.8% vs 34.1%；P<0.001），而且ORR也高于T-DM1组（79.7% vs 34.2%）。

 

结论

过去十年，ADC的问世彻底革新了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，为既往接受过治疗的患者提供了全新治疗选择，更有望突破HER2耐药的治疗瓶颈。T-DM1与T-DXd的阳性临床数据为晚期患者带来了新的生存希望。目前全球范围内仍有大量HER2 ADC处于研究阶段，未来将为肿瘤学领域的发展作出更多贡献！

审批编号：CN-170264有效期至：2026-10-24

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