作者：山东中医药大学附属医院关节骨病科    杨斯钿

褐黄病又称尿黑酸尿症、黑尿病，是一种罕见的常染色体隐性遗传自身代谢性疾病，主要以尿液变黑、皮肤色素沉积为早期表现，晚期体内无法排除的尿黑酸侵蚀全身软骨和软组织引发继发性病变。在临床实践中，褐黄病性关节炎的早期症状往往缺乏特异性，可能仅表现出轻微的关节疼痛、活动受限，这些症状与常见的骨关节炎、类风湿关节炎等疾病极为相似，容易误诊与漏诊。且褐黄病性关节炎的病变发展较为隐匿，从最初的无症状期到出现典型的关节病变和特征性的体征，可能经历较长时间，在此期间难以通过常规检查手段及时准确地识别。此外，其相关的特异性实验室指标不够敏感，影像学特征在疾病早期也不够典型，进一步增加了其诊断的难度，导致许多患者不能得到及时确诊和有效的治疗。本研究从褐黄病性关节炎的临床特点、诊断、治疗方法几个方面进行综述，以期促使此疾病得到早期识别和干预，从而改善预后。

褐黄病性关节炎的临床特点

褐黄病性关节炎发病原因是由于体内缺乏1，2-尿黑酸双加氧酶(HGD)导致酪氨酸代谢途径受阻，中间代谢产物尿黑酸不能进一步氧化分解为富马酸盐和乙酰乙酸盐随尿液排出，在尿液中经碱化、氧化，使尿液颜色变黑，尿黑酸积聚于体内使皮肤、巩膜、软骨颜色变蓝灰色，同时尿黑酸形成色素样聚合物沉积于软骨和其他结缔组织，出现脊柱和外周大关节的退行性关节炎、主动脉瓣狭窄、肾结石和血管系统钙化等，极少数的患者也会出现帕金森综合征等神经系统症状。其临床症状主要包括背部或外周关节疼痛、活动受限，甚至僵硬，与骨关节炎病变极其相似，均有机械性疼痛并伴有轻微炎症，存在关节功能障碍且受累关节分布大致相同。在X线片中的表现在四肢关节中极不典型，与一般关节退行性改变相似，均可见关节间隙狭窄和关节面硬化，边缘有骨刺形成，因此临床上容易误诊为骨关节炎。脊柱的改变较为特殊，如骨质疏松、椎间隙变窄、多椎体发病、椎间隙内出现钙化，其形态扁薄椭圆形和双重横行层状，呈夹心饼干样改变。但后期出现椎体间隙消失、椎体融合等类似强直性脊柱炎的表现，对临床诊断造成干扰。褐黄病性关节炎症状一般先累及脊柱，外周大关节受累约出现在脊柱受累10年之后，一般为髋、膝关节，肩关节极少受累。脊柱受累常表现为持续性背部疼痛，屈伸、侧弯及旋转受限，休息无法缓解，影响正常生活。如果病变累及到胸椎，会导致胸椎活动度减弱，甚至影响到正常呼吸，从而导致肺功能异常。病情进展往往导致椎管狭窄、椎间盘突出等，产生一系列脊髓压迫症状。累及外周大关节的症状表现为活动范围受限，无法正常行走，可有夜间痛及静息痛，膝关节可出现外翻或内翻。

诊断

仅靠脊柱及外周大关节的临床表现及影像学检查确诊褐黄病性关节炎是十分困难的，需要结合全身整体性表现综合判断。褐黄病性关节炎患者的尿液暴露在空中颜色逐渐变黑是其显著的特征，但影响尿液颜色的因素众多，应与卟啉症、血红蛋白尿、肌红蛋白尿等区别，临床不具有特异性。尿液中尿黑酸的排泄水平是诊断本病的金标准。通常使用气液色谱法、薄层色谱法和酶分光光度法分析患者尿中尿黑酸含量，确诊尿黑酸症。近年来，对褐黄病的基因研究逐渐深入，基因诊断也可作为明确诊断和遗传咨询的重要依据之一。据Zaibetal报道，M368V、V300G和P230S在褐黄病患者的HGD基因中最常见。眼部症状也是另一明显的外在改变，83%的褐黄病患者表现为对称性巩膜色素沉着(奥斯勒征)，这一改变也应注意与眼部黑色素瘤相鉴别。褐黄病性关节炎术中表现具有显著特异性，可观察到皮下及相应骨组织出现病理性色素沉积，一般为黑色或灰蓝色，滑膜明显肿大或纤维化，关节囊收缩，肌腱变黑、弹性降低、脆性增加、难以回缩。病理组织检查可见多个色素沉着区域，关节积液中可发现增生的滑膜细胞和含色素的巨噬细胞，虽然在类风湿关节炎和血清阴性类风湿关节炎中滑膜可能发生类似的增生和炎性反应，但不能发现含有色素的巨噬细胞。在色素沉着绒毛结节增生性滑膜炎和长期使用胺碘酮的患者病理样本上可以观察到滑膜色素沉着，但炎性滑膜炎和巨噬细胞浸润发生的概率较小。

治疗方法

药物治疗     目前非手术方法治疗褐黄病性关节炎主要为饮食上减少酪氨酸的摄入，低蛋白饮食，口服维生素C及尼替西农。维生素C是一种抗氧化剂，可联合N-乙酰半胱氨酸，通过阻碍尿黑酸的聚合，有效减少结缔组织损伤。尽管有报道称高剂量维生素C可降低尿黑酸，但没有可信的研究表明维生素C治疗在临床上持续有效。最近使用氧化还原-β蛋白质组学方法对人软骨细胞中的羰基化蛋白质进行的研究表明，抗坏血酸和尿黑酸两者联合施用可极大地增强了高β分子量羰基化蛋白质聚集体的产生，该聚集体可加速体内褐变色素的产生，因此在考虑用抗坏血酸治疗尿黑酸症时应谨慎。

尼替西农是酪氨酸代谢途径中对羟基苯基丙酮酸双加氧酶(4-HPPD)的抑制剂，其首先作为除草剂开发，现已被批准应用于褐黄病的治疗。Genoveseetal研究表明，Ⅱ型胶原构成了软骨胶原中的90%，而Ⅰ型胶原为骨组织中的主要胶原，因此，测量Ⅰ型胶原形成(PＲO-C1)、吸收(CTX-I)和Ⅱ型胶原转换(CTX-Ⅱ/Creat和C2M)的生物标志物的水平可以说明尼替西农如何影响关节中软骨和骨的重塑。研究表明，每天10mg尼替西农使尿黑酸的积累减少99.7%并能改善临床症状。因此，欧洲药品管理局批准尼替西农成为第一个用于成人褐黄病治疗的标准用药。Keenanetal研究表明，在实验小鼠中，如果从出生时给药，尼替西农能够完全有效预防褐黄病，如果从中年开始给药，则能延缓褐黄病的进展。Ｒanganathetal报道在2007～2020年间共87例患者就诊，其中57例患者每日接受尼替西农2mg，通过问卷分析、18F正电子发射断层扫描以及在开始使用尼替西农和此后每年眼睛和耳朵的色素性照片及采集血液和尿液样本进行化学测量，证明尼替西农延缓了的褐黄病的发展并减轻了关节及脊柱的症状。Imrichetal收集了138例25岁以上的褐黄病患者，随机分为数量相等的两组，一组每日口服尼替西农10mg，另一组不接受治疗，在实验开始时以及开始后12、24、36、48个月时摄X线片，并在每个时间点对颈椎至腰骶段的椎间隙、软组织钙化、真空现象、骨赘和骨质增生进行评分，结果表明在相对有限的随访时间内每天10mg尼替西农对延缓脊柱病变有正向作用。但Gallagheretal提出虽然尼替西农是治疗褐黄病安全有效的药物，但只能治疗而不能治愈。接受尼替西农的患者必须保持低酪氨酸饮食，并进行规律的监测，以确保酪氨酸水平不会过高。Imrichetal也证实了这一观点，药物阻断酪氨酸代谢途径导致酪氨酸血浆和组织浓度增加。尼替西农诱导的高酪氨酸血症可导致角膜病变的发展，一旦发生就需要中断治疗。总蛋白质摄入量的减少可降低褐黄病性关节炎患者在尼替西农诱导的高酪氨酸血症期间发生角膜病变的风险。但与此同时，长期低蛋白饮食不仅使患者耐受性差，而且由于碳水化合物和脂肪的能量摄入增加，导致严重的肌肉流失和体重增加。因此需要完善的营养方案来预防尼替西农对骨骼肌代谢的负面影响。Zaibetal使用集成计算机模拟计算了针对4-HPPD的潜在抑制剂，对其进行靶向治疗，从而实现无副作用或副作用最小的治疗效果，也提供了一种新的研究方向。除此之外，对于褐黄病这样的单基因疾病，下一个重大进展很可能是基因替代疗法从根本上治疗潜在的遗传病因。

手术治疗    关节置换术  药物治疗只能延缓褐黄病的进展，部分改善褐黄病性关节炎的症状，若疾病发展至后期，出现严重的关节退行性改变，行人工关节置换术可获得满意的效果。Mäkeläetal于1986年首次报道了1例实施双侧全髋关节置换术治疗褐黄病性关节炎的案例，术后患者疼痛明显减轻，活动度明显改善，极大提升了患者的生活质量。Yapetal报道了1例56岁中国男性患者接受双侧人工全髋关节置换术，术后随访双侧髋关节疼痛几乎消失，步态正常。张永明等报道采取关节置换术治疗褐黄病并发髋、膝关节炎，术后影像学资料显示假体位置良好。关节置换术后，进行科学的康复训练也至关重要，Yingetal报道1例63岁女性褐黄病性髋关节炎的患者实施右侧全髋关节置换术，引流管拔除24h后进行合理的功能康复锻炼，包括持续踝关节泵运动、股四头肌和臀肌收缩训练、指导下床活动及背部、臀部和下肢(自下而上)按摩等，在随访至第15个月时患者对自身功能恢复感到满意，髋关节Harris评分由56分增加至96分。褐黄病性肩关节炎相比更加罕见，相关报道也较少。Butterfieldetal报道了1例男性患者接受了反置式全肩关节置换术，术后经过规律康复锻炼，肩关节功能得到显著改善。尽管目前关于关节置换术治疗褐黄病性关节炎的临床报道均获得了令人满意的疗效，但褐黄病性关节炎的发病率极低，其相关病例报道也较少，且大多缺乏长期的临床疗效观察，故总体疗效有待进一步研究。

关节镜手术  关节镜手术也可作为褐黄病性关节炎辅助诊断及治疗的一项重要手段。对于尚未出现严重进展的褐黄病性关节炎的患者，关节置换术往往不是最佳选择，并且部分患者因年龄等因素，往往对关节置换术犹豫不决，关节镜手术能在一定程度上缓解疼痛、改善活动度、延缓软骨退化进展，可作为一项良好的替代方案。Ｒajanietal报道1例50岁女性患者因左膝疼痛肿胀，X线及MＲI均提示关节退行性改变，计划在关节镜下行部分半月板切除术，术中见滑膜、韧带存在黑色素沉积，病理送检后确诊褐黄病性关节炎，术后开始康复训练，随访中患者反馈皆好。Guptaetal报道1例48岁女性右肩关节疼痛，给予非甾体抗炎药、康复治疗及局部皮质类固醇注射等治疗后效不佳，决定行关节镜治疗，术中见滑膜和软骨出现深棕黑色素沉着，伴滑膜增生和关节游离体，在关节镜下对其进行清理并取病变组织行病理活检，结合其他临床症状确诊褐黄病性关节炎，术后随访反馈好。

肌腱移植修补术  尿黑酸沉积于肌腱、韧带组织，会引起其弹性降低、脆性增加，断裂风险上升。通过肌腱移植修补术可解决这一问题，Jiangetal报道了1例褐黄病患者因外伤出现右足跟腱断裂，手术通过移植长屈肌腱实现对跟腱的修补，患者在手术后2周进行轻柔的踝关节运动物理治疗，并在术后16周的随访中，可完全独立行走，踝关节活动范围令人满意。

总结

褐黄病性关节炎是一种罕见病，目前的非手术治疗主要包括低蛋白饮食、口服尼替西农、维生素C和非甾体抗炎药，这些措施可以延缓疾病进展。然而，由于确诊难度高，患者往往错过最佳治疗时机。在疾病后期，需根据临床症状、影像学资料和患者身体条件选择适当的手术方案。关节镜可辅助诊断并缓解症状，但相关研究较少，缺乏统一共识。关节置换通常效果良好，但长期疗效尚需进一步观察。肌腱和韧带的病变同样重要，治疗方法尚无一致意见。鉴于疾病的罕见性，准确诊断要求丰富的临床经验，医师应积极进行检查和长期随访，以制定个体化的治疗方案。

来源：临床骨科杂志2025年10月第28卷第5期

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