表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的演进深刻改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践，如何进一步突破EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药疗效瓶颈、实现更长久的生存获益，成为当前治疗优化的关键方向。2025年10月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了FLAURA2研究的最终总生存期（OS）结果^[1]，为EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC的一线治疗提供了新的治疗选择。

EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，亚洲NSCLC患者的EGFR突变比例高于西方患者（50% vs 10%-15%）^[2]。随着EGFR-TKI的发展，三代EGFR-TKI的临床应用显著延长了EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和OS，为EGFR突变NSCLC奠定了精准治疗的基础^[3]。但EGFR-TKI单药治疗的天花板逐渐显现，提高长期生存率和延长一线治疗获益仍有待解决，EGFR突变晚期NSCLC需探寻更加有效的治疗方案以打破瓶颈。研究显示，EGFR-TKI联合化疗具有协同作用机制，可上调肿瘤细胞的EGFR蛋白表达，调强信号传导从而提高EGFR-TKI的靶向性和敏感性，并延缓耐药^[4]。

FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC的国际多中心、开放标签、随机III期临床研究，评估了奥希替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性，主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS等^[5]。研究达到PFS主要终点，经研究者评估的PFS数据显示，奥希替尼联合化疗组的中位PFS较奥希替尼单药组显著延长约9个月（25.5 vs 16.7个月，HR=0.62，95% CI 0.49-0.79，P<0.0001），疾病进展或死亡风险下降38%。且各预设亚组显示一致的PFS获益趋势，中国亚组与和全球人群的PFS获益趋势一致^[6]。安全性方面，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为53%和11%，整体安全性可控可耐受。 

除FLAURA2研究外，其他三代EGFR-TKI联合化疗方案也在积极开展，III期AENEAS2研究评估了阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的疗效和安全性^[7]。结果显示，阿美替尼联合化疗组的中位PFS较阿美替尼单药组显著改善（28.9 vs 18.9个月，HR=0.47，95% CI 0.37-0.60，P<0.0001），OS尚未成熟。安全性方面，阿美替尼联合化疗组和阿美替尼单药组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为75.7%和23.7%。

总体来看，EGFR-TKI联合化疗作为优化EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新方向，已在多项研究中验证了其显著的PFS获益。但OS获益是是临床评估药物治疗价值的“金标准”，联合方案能否实现从“延缓进展”到“延长生存”，成为临床关注的重点。

在肺癌治疗不断演进的今天，OS的延长始终是临床疗效的终极衡量标准。国家药品监督管理局（NMPA）在《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》中指出：现阶段晚期NSCLC的治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。OS是反映生存获益的直接终点，其临床意义重于PFS等替代终点。在后续治疗均衡的情况下，非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被认为是具有临床意义的改善，目标HR值通常不高于0.80^[8-9]。

近日，FLAURA2研究的最终OS分析结果正式见刊NEJM。结果显示，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组的中位OS显著延长至47.5个月（vs 37.6个月，HR=0.77，95% CI 0.61-0.96，P=0.02），两组3年OS率分别为63% vs 51%，且奥希替尼联合化疗在各个预设亚组中（包括性别、种族、年龄、吸烟史、EGFR突变亚型、体力状况及基线脑转移状态）均展现出一致的OS获益趋势^[1]。

图1. FLAURA2研究最终OS结果

此外，奥希替尼联合化疗组中奥希替尼中位暴露持续时间为30.5个月，培美曲塞中位暴露持续时间为8.3个月，含铂化疗中位暴露持续时间为2.8个月；奥希替尼单药治疗组的中位暴露持续时间为21.2个月。两组因疾病进展而停止一线治疗患者的后续治疗较为均衡，奥希替尼联合化疗组最常见的首次后续治疗方案是铂类化疗（44%）和非铂类化疗（30%），奥希替尼单药治疗组最常见的首次后续治疗为铂类化疗（72%）。

在安全性方面，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组≥3级TRAE发生率分别为55%和13%，未观察到新的不良反应信号。值得一提的是，奥希替尼联合化疗组不良事件多发生于诱导阶段，随着后期治疗进入维持阶段，AE发生率逐渐降低，且可通过支持治疗进行有效控制。总体而言，在长期随访下，奥希替尼联合化疗一线治疗整体安全性可耐受可管理。

表1. FLAURA2研究安全性结果

与以往主要聚焦PFS的阶段性改善不同，FLAURA2研究以高级别循证证据首次在EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的随机III期研究中将靶化联合方案的PFS获益成功转化为OS延长，明确了三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗的显著OS优势，为其成为一线治疗新选择提供了有力依据。对于临床医生而言，OS的显著提升强化了靶化联合治疗的循证地位，为优化EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗提供了坚实依据；对于患者而言，这一突破则带来了更长久的生存希望。

在精准治疗时代，由于临床上患者个体间存在差异，影响患者预后的因素较多，不同个体间的疗效也存在一定差异。特别是对于伴预后不良因素的患者，如L858R突变，存在脑转移、骨转移、肝转移等肿瘤负荷较重的患者，TP53共突变的患者及基线循环肿瘤DNA（ctDNA）EGFR突变阳性的患者等，EGFR-TKI单药治疗的疗效往往差强人意，如何进一步提高此类患者生存成为临床亟需解决的一大痛点。

2025 ESMO公布的FLAURA2研究预后不良亚组的OS分析显示^[10]，在中枢神经系统（CNS）转移亚组（HR=0.72，95% CI 0.52-0.99；3年OS率：57% vs 40%）、L858R突变亚组（HR=0.76，95% CI 0.55-1.07；3年OS率：54% vs 42%）、肝转移亚组（HR=0.66，95%CI 0.41-1.05；3年OS率：54% vs 35%）、骨转移亚组（HR=0.76，95%CI 0.56-1.02；3年OS率：55% vs 42%）、TP53共突变（HR=0.71，95%CI 0.40-1.27；3年OS率：65% vs 58%）及ctDNA EGFR突变阳性（HR=0.79，95%CI 0.60-1.03；3年OS率：53% vs 42%）等预后不良亚组中，奥希替尼联合化疗一线治疗展现出一致的OS获益趋势。

总体而言，FLAURA2研究不仅为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC人群提供了新的一线治疗选择，更通过对脑转移、L858R突变、TP53共突变等预后不良人群的广泛覆盖，推动了精准治疗的升级。尽管亚组分析结果主要具有趋势提示意义，尚需进一步研究确证，但其一致的生存获益信号为临床实践提供了重要参考。未来，随着前瞻性研究和真实世界研究的深入，靶化联合策略有望为更多患者带来长期生存获益的治疗新希望。