ATTR-CM是一种由于转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）沉积引起的浸润性心肌病。在ATTR淀粉样变中，TTR错误折叠会导致淀粉样纤维形成，其具体病理过程为：肝脏产生TTR四聚体，由于TTR基因突变（遗传型）或衰老（野生型）导致其不稳定，从而破坏了TTR的四聚体结构，导致单体亚基之间的相互作用较弱；较弱的相互作用又促进四聚体解离成单体，随后错误折叠且具有更大的聚集倾向，进而形成淀粉样纤维；通常认为淀粉样原纤维通过直接压迫、细胞毒性、阻塞和/或局部血液循环衰竭造成损伤。

ATTR淀粉样变性因认识不足且经常被误诊，导致诊断延迟和患者结局不佳。诊断常延迟3-4年，或影响患者的功能和预后；该疾病存在明显变异性，可存在或不存在阳性家族史，尤其在非流行区更为显著。23%的患者在报告诊断前就诊过超过5名医生，还有24%-38%的初始评价疑似遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 （ATTRv-PN）。高达57%的遗传型和野生型ATTR淀粉样变性患者最初会被误诊，且由于症状的异质性和非特异性，许多患者在获得正确诊断前还经历多次误诊。早期诊断可最大限度提高患者的功能和生活质量。

ATTR-CM的治疗分为对症治疗和病因治疗。

缓解容量负荷：利尿剂；

用于射血分数低的心衰（ATTR-CM慎用）：

• 血管紧张素系统抑制剂，

• 沙库巴曲缬沙坦，

• β受体阻滞剂，

针对血栓形成：抗凝治疗；

控制节律和心衰：胺碘酮；

针对传导异常：置入心脏永久起搏器；

室性心动过度：置入心脏复律除颤器。

稳定TTR的药物：氯苯唑酸、AG10；

抑制TTR合成：

• 肝移植、肝-心脏联合移植；

• 抑制TTR基因表达：小干扰 RNA（Patisiran）、反义寡核苷酸（Inotersen）。

针对TTR淀粉样变性发病机制的各阶段，有不同治疗靶点的药物，例如通过TTR基因沉默药（ASO或siRNA），其代表药物有Eplontersen、Vutrisiran、Patisiran以及基因编辑（代表药物为NTLA - 2001）可抑制TTR合成；通过TTR稳定剂（代表药物为氯苯唑酸、Acotamidis）可稳定TTR四聚体；通过单克隆抗体（代表药物为ALXN2220）可去除或清除TTR淀粉样沉积物。

机制：口服小分子TTR稳定剂，与TTR结合后减少四聚体解离，抑制淀粉样纤维形成。

研究证据：

• Ⅲ期ATTR-ACT研究证实，使用Tafamidis早期如用药6个月时就观察到患者6分钟步行试验和KCCQ-OS得分的改善，能改善患者运动功能和生活质量，并能降低患者死亡风险。

• ATTR-ACT研究事后分析显示：较安慰剂，Tafamidis治疗早期 (NYHA I/II级) ATTR-CM患者可显著降低心血管住院风险。具体而言，在基线NYHA I/II级的患者中，与安慰剂组相比，Tafamidis 80 mg治疗可使首发心血管住院风险降低40%（P=0.0055），复发 (≥1次) 心血管住院风险降低53%（P<0.0001）。

• 真实世界分析：Tafamidis 治疗野生型/遗传性ATTR-CM 均获益，野生型结局略优。

机制：高亲和力TTR稳定剂，为口服小分子药物，与TTR结合后可减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白纤维形成。

研究证据：Ⅲ期ATTRibute-CM研究显示其可降低 ATTR-CM 患者的死亡风险，延缓疾病进展和改善运动能力。

机制：是一种新型的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联ASO，通过沉默TTR基因表达，减少肝脏TTR合成。

研究证据：

• 在ATTRv-PN中进行的Ⅲ期Neuro-TTransform临床研究探索了Eplontersen对心脏结构和功能的影响（探索性终点），结果显示Eplontersen用于伴发心肌病的ATTRv-PN患者，心脏超声影像学表现显示其心脏结构和功能有所改善；其用于伴发心肌病的ATTRv-PN患者，可稳定或改善心脏结构和功能指标。

• 一项前瞻性队列研究分析显示，Eplontersen用于遗传性ATTR-CM 患者，99mTc-PYP 显像结果显示其可有效降低心肺容积比。

• Eplontersen整体治疗安全性良好。目前其针对ATTR-CM的全球Ⅲ期研究（n=1400）正在进行中。

机制：Vutrisiran 是基于GalNAc偶联修饰的第二代siRNA药物，通过靶向并沉默肝脏的信使RNA，降低体内循环的TTR蛋白水平。

研究证据：

• HELIOS-B为一项多中心、国际、双盲、随机、安慰剂对照3期试验，旨在评估Vutrisiran治疗ATTR-CM的疗效和安全性。其主要终点为双盲期（33-36周）内，总体人群和单药人群（基线时未使用氯苯唑酸）全因死亡和复发性心血管事件（因心血管住院或因心衰紧急就诊）的复合终点。结果显示，双盲期间，Vutrisiran 组患者发生主要终点事件的风险显著低于安慰剂组；相对安慰剂组Vutrisiran 组患者的功能能力和生活质量得到更好的维持，且心衰症状没有恶化。

机制：Patisiran是全球首个基于脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的siRNA药物，通过靶向并沉默特异的信使RNA，降低体内循环的TTR蛋白水平。

研究证据：Ⅲ期APOLLO-B研究显示，每3周静脉输注一次Patisiran持续12个月，可降低TTR水平，改善患者运动功能和生活质量。

机制：ALXN2220是一种重组人源化抗 ATTR IgG1 单克隆抗体，可特异性靶向错误折叠的TTR，清除淀粉样蛋白沉积。

研究证据：

• DepleTTR-CM双盲、随机、安慰剂对照3期试验旨在评估ALXN2220治疗ATTR-CM的疗效和安全性，目前正在进行中，结果如何，我们拭目以待。

• NI006101开放标签扩展 (OLE) 研究分析显示，ALXN2220 长期治疗ATTR-CM患者，依从性高且耐受性良好；并且可改善左室功能和左室结构等超声心动图参数。

ATTR是一种具有进行性、认识不足、致死特性的全身性疾病；其诊断和治疗的延迟会导致病情不可逆转，可造成生活质量下降与疾病进展；治疗方面涵盖对症治疗和病因治疗。目前治疗药物除了 TTR稳定剂，还有TTR抑制剂（如Eplontersen为代表的基因沉默药）、TTR清除剂，相信未来有望新增更多可用于ATTR-CM的治疗药物，供患者选择。总之，亟需提高患者对ATTR淀粉样变的认知度，推动疾病的早期诊断并提供新的治疗选择。