近年来，靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已成为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的重要治疗选择。然而，部分患者在接受治疗后仍可能面临疾病复发的挑战，如何进一步提升疗效并实现更为持久的缓解，是当前淋巴瘤CAR-T治疗领域的核心议题。目前，除了对CAR-T细胞进行结构优化外，探索与现有疗法的联合应用已成为提升CAR-T疗效的重要策略。既往已有研究显示，在TP53突变或双打击淋巴瘤等特定亚型中，自体干细胞移植（ASCT）联合CAR-T细胞疗法展现出良好的应用前景，但仍缺乏基于可比患者队列的长期随访结局比较的研究数据。基于此，一项于近期发表在《Blood Cancer Discovery》上的最新研究，间接比较了采用单独CD19/CD22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法（试验A组）或联合ASCT（试验B组）治疗R/R DLBCL的两项单臂试验的长期疗效与安全性^[1]。

 

研究方法

本次分析回顾性地纳入了两项单臂临床试验，共计124例R/R DLBCL患者，旨在对两种不同治疗策略的长期疗效与安全性进行比较。其中，试验A组（65例）接受单独CD19/CD22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法，试验B组（59例）则接受该疗法联合ASCT治疗。

 

CD19/CD22 CAR-T细胞联合ASCT疗法可实现深度缓解

所有患者的中位随访时间为43.75个月。治疗后3个月，试验B组（联合治疗）的客观缓解率（ORR）显著高于试验A组（单独治疗），分别为84.5% vs 54.2%（P<0.001）。数据截止时，试验B组的最佳ORR同样显著优于试验A组，分别为93.22% vs 78.46%（P=0.023）（图1）。

 

图1 试验A组与试验B组患者的缓解情况

 

CD19/CD22 CAR-T细胞联合ASCT疗法可实现长期生存

生存分析显示，试验B组较试验A组显著延长无进展生存期（PFS），3年PFS率分别为64.57% vs  20.00%（P<0.001），中位PFS分别为未达到 vs 5.68个月（P<0.001）（图2）。同时，试验B组较试验A组显著延长总生存期（OS），3年OS率分别为82.62% vs  46.72%（P<0.001），中位OS分别为未达到 vs 27.61个月（P<0.001）（图3）。

 

图2 试验A组与试验B组的PFS Kaplan-Meier曲线

图3 试验A组与试验B组的OS Kaplan-Meier曲线

 

本研究根据关键临床风险因素对患者进行分层。亚组分析结果显示，试验B组在多个高危亚组中均表现出一致的生存获益趋势，尤其是在治疗前疾病进展和大包块性病变（≥7cm）这两个亚组中实现了生存期的显著改善。值得关注的是，在TP53突变患者中，试验B组显示出具有临床意义的PFS优势，但其OS差异未达到统计学显著性。为校正两组间的基线差异，研究采用了倾向评分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）两种统计学方法进行敏感性分析，结果显示联合治疗的生存优势依然显著。

 

多因素分析显示，LDH升高与较短的PFS相关；挽救治疗后处于疾病进展状态是较短的PFS和OS的独立影响因素。而治疗后3个月达到完全缓解（CR）以及接受ASCT联合CAR-T细胞治疗是延长PFS和OS的独立影响因素。

 

CD19/CD22 CAR-T细胞联合ASCT疗法耐受性良好

在细胞因子释放综合征（CRS）方面，两组患者的CRS发生率及严重程度相似，绝大多数为低级别（1-2级）且可控，两组间的严重CRS（≥3级）发生率无显著性差异。试验A组中86.2%的患者出现CRS，其中1-2级占75.4%，3级和4级分别占9.2%与1.5%；试验B组中96.6%的患者出现可逆性CRS，其中89.8%为1-2级，6.8%为3级。

 

在免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）方面，试验B组ICANS发生率为20.3%，其中5.1%为3级，且未出现≥4级ICANS；相比之下，试验A组未发现≥3级ICANS。所有ICANS均为可逆的，且试验期间无CRS或ICANS导致的死亡。

 

在长期安全性方面，血细胞减少和感染是主要不良事件。试验A组和B组中≥3级中性粒细胞减少的发生率分别为36.92%和52.54%；≥3级血小板减少的发生率分别为23.08%和27.12%，无患者因血细胞减少死亡。值得注意的是，试验A组有29.68%的患者在治疗1个月后发生≥3级感染，并导致4例死亡（2例肺部感染，2例合并肿瘤溶解综合征）；试验B组3级感染发生率为28.81%，以肺部感染为主，且所有感染事件经治疗后均得到有效控制。

 

小  结

综上所述，与单独CD19/CD22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法相比，联合ASCT可显著提升患者的缓解率与长期生存，且安全性良好。经PSM与IPTW双重稳健性分析，即使在校正了TP53突变等预后不良因素后，联合治疗的生存优势依旧显著。值得注意的是，该联合方案对伴有高肿瘤负荷（如大包块病变、LDH升高）的高危患者，亦展现出更优的生存获益。然而，本研究结论有待更大规模的前瞻性临床试验确证，而如何精准筛选出能从该联合策略中获得最大受益的患者群体，将是未来需要进一步探索的关键研究方向。

 

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