近年来，随着嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治疗中取得显著疗效，推动了该疗法在临床中的广泛应用。为优化治疗流程、提升临床疗效，研究者致力于探索单采至回输时间间隔对CAR-T细胞治疗疗效的影响。《Br J Haematol》杂志近期发表了一项回顾性研究，系统评估单采至回输时间延长对CAR-T细胞治疗预后的影响，旨在为临床实践中CAR-T细胞回输治疗时机的优化提供重要参考依据^[1]。

 

研究设计

该研究为一项回顾性队列研究，纳入2019年1月至2023年12月期间在日本京都大学医院接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，随访截止于2024年9月。研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）。

 

患者基线特征

研究共纳入90例患者，中位年龄65岁，58%患者既往接受过≥3线治疗。在CAR-T细胞回输时，50%患者达到完全缓解或部分缓解（CR/PR），另50%为疾病稳定或疾病进展（SD/PD）。从单采到回输的中位时间为66天（范围：28-203天），据此将患者分为两组：延迟组（单采到回输的中位时间≥66天）和非延迟组（单采到回输的中位时间<66天）进行对比分析。

 

基线特征分析显示，延迟组和非延迟组的年龄、生发中心B细胞（GCB）样亚型患者比例、转化型淋巴瘤患者比例、大包块患者比例、中位乳酸脱氢酶（LDH）水平以及既往≥3线治疗患者比例均相当。与非延迟组相比，延迟组结外受累患者比例在数值上更低（42.6% vs 60.5%，p =0.097），SD/PD患者比例显著更低（38.3% vs 62.8%，p=0.034），接受的桥接化疗中位周期数显著更多（3周 vs 2周，p <0.001）。

 

PFS和OS预后因素的单因素分析

单因素分析结果显示，回输时处于SD/PD患者相较于CR/PR患者，PFS（HR 2.51；95% CI 1.41-4.45；p=0.002）和OS（HR 2.66；95% CI 1.35-5.23；p=0.005）均显著更短。此外，结外受累（PFS：HR 2.35；95% CI 1.33-4.15；p=0.003；OS：HR 2.32；95% CI 1.20-4.50；p=0.012）以及大包块（PFS：HR 2.70；95% CI 1.26-5.77；p=0.011；OS：HR 2.62；95% CI 1.15-5.98；p=0.022）均与较差的预后显著相关。值得注意的是，尽管延迟组与非延迟组相比，两者PFS（HR 1.45；p =0.187）和OS（HR 1.76；p =0.077）未达到统计学显著性差异，但数值上显示出不良预后趋势。考虑到两组患者基线特征存在不均衡分布，为更准确评估各因素独立影响，研究进一步进行了多因素分析以校正潜在混杂因素。

 

PFS和OS预后因素的多因素分析

多因素分析结果显示，延迟回输是PFS较差的独立预后因素（aHR 3.13；95% CI 1.63–6.00；p=0.001，图1）。PFS其他独立预后因素包括结外受累（aHR 2.39；95% CI 1.31–4.35；p=0.004）、SD/PD状态（aHR 2.66；95% CI 1.33–5.29；p=0.005）以及大包块（aHR 3.08；95% CI 1.33–7.13；p=0.008）。同样，延迟回输也是OS较差的独立预后因素（aHR 2.53；95% CI 1.29-4.96；p=0.007，图1）。

 

图1 延迟CAR-T细胞回输对PFS和OS的影响

 

PFS和OS预后因素的亚组分析

亚组分析进一步证实，延迟回输对许多亚组患者产生不良影响。其中，延迟回输的SD/PD患者相较于非延迟回输的SD/PD患者表现出显著更差的PFS（HR 4.28；95% CI 1.97–9.30；p<0.001，图2）和 OS（HR 2.98，95% CI 1.39–6.39；p=0.005，图3）。此外，延迟回输的结外受累患者的PFS（HR 2.50；95% CI 1.25–4.99；p=0.009）以及延迟回输的LDH升高患者的OS（HR 3.07；95% CI 1.27–7.44；p=0.013）均显著恶化。值得注意的是，在桥接治疗期间早期出现SD/PD的患者中，无论延迟组（88%）或非延迟组（95%），大多数患者在回输时仍维持SD/PD状态，这一现象提示，对于疾病进展较快的患者，即使延长桥接治疗，也可能难以有效控制疾病，从而凸显了及时回输的重要性。上述结果共同强调了及时回输CAR-T细胞的重要性，尤其对于存在SD/PD状态、结外受累及LDH升高等不良预后因素的高危患者群体。

 

图2 根据回输间隔和疾病状态进行患者分层，分析四个亚组患者的PFS

图3 根据回输间隔和疾病状态进行患者分层，分析四个亚组患者的OS

 

小结

综上所述，单采至CAR-T细胞回输时间间隔延长是R/R DLBCL患者PFS和OS较差的独立预后因素。研究结果进一步阐述了SD/PD状态、结外受累和大包块对CAR-T细胞治疗预后的潜在影响。这些发现为优化临床治疗策略提供了新的循证医学依据，特别强调了在保证CAR-T细胞制备质量的前提下，缩短单采至CAR-T细胞回输时间在临床实践中的重要性。

 

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