慢性或持续性呼吸困难是致残性的，尤其常见于心肺疾病和癌症等慢性病患者。慢性呼吸困难不仅导致患者活动受限、生活质量严重下降，还因其高发病率（仅慢性呼吸道疾病患者全球就已超过4.5亿）和非计划性的医疗服务使用，给医疗卫生系统带来了巨大的负担和成本。

尽管相关研究为阿片类药物治疗慢性呼吸困难提供了有力依据，但在针对门诊患者的试验中，其对主要呼吸困难结局的益处并未得到证实，加之对特定人群（如间质性肺病患者）的研究数据仍不充分，导致其临床应用存在争议。此外，2024年欧洲呼吸学会指南基于当前证据水平低且临床效果存在高度不确定性的理由，对于在非恶性呼吸道疾病患者的症状管理中应用阿片类药物，给出了“谨慎反对”的建议。

因此，英国学者开展了Morphine for Chronic Breathlessness （MABEL）实验，旨在系统评估低剂量长效口服吗啡对于治疗由多种疾病（以呼吸系统疾病为主）导致的中重度慢性呼吸困难（改良医学研究理事会呼吸困难评分mMRC≥3）的有效性与安全性。研究同时关注了该疗法对身体活动、生活质量、毒性反应等多方面的影响。

该研究是一项在英国11个中心进行的3期、平行组、双盲、安慰剂对照试验。纳入由心、肺、癌症等多种疾病导致呼吸困难的18岁以上成年患者；排除已知吗啡禁忌症、功能状态极差、肾功能严重不全、近期阿片类药物使用、合并用药冲突者。此外，停用研究用药者，数据仍纳入后续分析。

将参与者按中心和致病疾病分层，1:1随机分组，接受每日两次、每次5–10 mg的口服长效吗啡或安慰剂（以及一种盲态泻药），持续56天。试验允许进行动态剂量调整：在治疗第7天进行评估，若患者呼吸困难改善不足且副作用可耐受，则从第15天起将药物剂量增加一倍。接受至少一剂研究药物的患者纳入改良意向治疗（mITT）分析人群。

主要结局是第28天时过去24小时内最严重呼吸困难评分（NRS，0为无呼吸困难，10为最严重呼吸困难）。次要结局包括身体活动水平、咳嗽严重程度、生活质量和吗啡相关毒性。

采用重复测量混合效应模型作为主要分析方法，同时辅以包括依从者因果效应分析在内的多种敏感性分析，以检验结果的稳健性。对次要结局进行多重比较校正，设定更严格的显著性水平（p<0.002），以控制假阳性风险。

在2021年3月至2023年10月期间，共143名患者被随机分配（吗啡组75人，安慰剂组68人）。mITT分析人群包含140名患者（吗啡组73人，安慰剂组67人）。患者平均年龄70.5岁，男性（66%）居多。

吗啡组退出研究药物服用的比例较高（18% vs 3%）。低剂量吗啡在研究中表现出良好的耐受性。至第28天，吗啡组88%的参与者保持≥90%的服药依从性（安慰剂组为99%）。治疗过程中，约三分之一参与者（吗啡组29%，安慰剂组36%）在第15天进行了剂量递增（从每日10mg增至20mg）。

➤第28天最严重呼吸困难：吗啡组与安慰剂组无显著差异（吗啡：6.19 [95% CI 5.57 –6.81] vs 安慰剂：6.10 [5.44 - 6.76]；调整后平均差：0.09 [-0.57–0.75]）。

➤咳嗽：至第56天，吗啡组在咳嗽症状的改善上显著优于安慰剂组（吗啡：2.53 [1.78–3.28] vs 安慰剂：3.94 [3.13–4.75]；调整后平均差：-1.41 [-2.18–-0.64]）。

➤身体活动趋势：吗啡组第28天中高强度身体活动增加（吗啡：63.0分钟/天 [50.9–75.0] vs 安慰剂：53.4分钟/天 [40.2–66.7]；调整后平均差：9.51 分钟 [0.54–18.48]），但经过多次校正后二者关系并不显著。

➤其他次要结局指标：其他时间点的最严重呼吸困难评分、第28 天因呼吸困难、疼痛、咳嗽、白天嗜睡或镇静、认知功能、功能状态或健康相关的生活质量或能力而造成的痛苦，吗啡组与安慰剂组均未观察到显著差异。

➤不良事件：吗啡组不良事件发生率（251起 vs 162起）高于安慰剂组。

➤吗啡相关不良事件：便秘（11% vs 2%）、恶心（8% vs 4%）、呕吐（3% vs 1%）、生动梦境（12% vs 9%）更常见于吗啡组。

➤严重不良事件：共发生18起严重不良事件（吗啡：15起 vs 安慰剂：3起），均导致住院。其中吗啡组有3起严重不良事件可能与吗啡相关。

➤死亡：共3例（吗啡组2例，安慰剂组1例），经评估，均与吗啡无关。

➤阿片类药物戒断症状：吗啡组有8%出现中度戒断症状、5%出现严重戒断症状，安慰剂组未见中重度戒断。两组的轻度戒断症状没有明显差异（吗啡：37% vs 安慰剂：39%）。

➤其他安全事件：未发生可疑非预期严重不良反应与呼吸抑制事件；两组跌倒发生率相似（73人 vs 67人）。

由英国学者开展的MABEL试验，为慢性呼吸困难的药物治疗路径提供了重要的循证参考。该研究显示，为期4周的低剂量长效口服吗啡，未能展现出对“最严重呼吸困难”的显著改善。结合2024年最新荟萃分析所指出的“长期阿片类药物在日常环境中未表现出明确获益”的结论，这些发现对重新评估吗啡在慢性呼吸困难长期管理中的定位具有重要参考价值。

在安全性方面，该研究确认了阿片类药物预期内的副作用特征，同时获得了关于呼吸安全性的重要保障数据（没有呼吸抑制）。值得注意的是，研究记录了停药后的戒断反应，提示在临床实践中需要对阿片类药物的长期使用保持充分警惕。

研究中观察到的某些次要发现，如体力活动时间的有限增加和咳嗽评分的改善，虽可能为特定症状管理提供一定启发，但其统计学意义与临床重要性尚不明确，专家建议对此类信号保持审慎态度，避免过度解读。

综合现有证据来看，包括米氮平、苯二氮䓬类药物在内的多种药物均缺乏强有力的疗效支持，专家观点倾向于认为：对于慢性呼吸困难的长期管理，临床中应更加关注非药物治疗的应用。

展望未来，研究可探索更精准的评估方法与特定患者亚群分析，以进一步澄清药物可能的作用空间。而在当前临床实践中，专家建议优先考虑推广呼吸训练、认知行为干预、手持风扇及个性化行动计划等非药物方法，这被视为更具前景的综合管理方向。

1. Johnson MJ, Williams B, Keerie C, et al. Morphine for chronic breathlessness (MABEL) in the UK: a multi-site, parallel-group, dose titration, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. Published online September 28, 2025. doi:10.1016/S2213-2600(25)00205-X

2. van Dijk M, Kerstjens HAM. Morphine for chronic breathlessness: time to say goodbye. Lancet Respir Med. 2025;13(11):952-953. doi:10.1016/S2213-2600(25)00237-1