作者：陶伟民，应豪，上海第一妇婴保健院 同济大学附属妇产科医院

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）又被称为Hughes综合征，临床特征是动静脉血栓形成、反复流产以及偶尔的血小板减少症，并在患者体内可持续检测到抗磷脂抗体（APL）的存在［1］。APL主要包括狼疮抗凝物（LAC）、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体与抗心磷脂抗体（ACA），它们既是APS特征性的实验室检查指标，同时也是导致不良结局的重要致病因素［2］。当APS合并其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）时，称为继发性APS，而更多情况下是作为独立疾病存在的原发性APS。APS原先采取的诊断标准要求同时满足至少1项的临床标准（血栓形成或病理妊娠）与实验室标准（APL检测阳性≥2次，检测间隔＞12周）［3］。2023年美国风湿病学会与欧洲风湿病协会联盟重新修订了标准，扩充了临床症状清单而保留了核心检测指标，包含8个独立领域（6个临床标准和2个实验室标准），在两类标准各积累至少3分的患者被归类为患有APS［4］。由于临床表现与致病机制的异质性，APS一般被分为产科APS（OAPS）与血栓性APS（TAPS）。OAPS以病理妊娠为主要临床特征，而TAPS则以血栓形成为主要临床表现［5］。两者对包括妊娠期女性在内的患者人群构成不小的威胁，而另一种罕见但致命的灾难性抗磷脂综合征（catastrophic APS，CAPS），因其可在短时间内发生并有着极高的致死率，近年来愈发引起临床的重视。

01灾难性抗磷脂综合征的定义及诊断标准

1992年，Ronald Asherson首次描述了部分APS患者在抗凝治疗的前提下，仍在短时间内发生多器官血栓形成并快速出现功能衰竭的现象，将其命名为灾难性抗磷脂综合征。其后，他与Ricardo Cervera共同创建了供开放上传病例的CAPS全球数据库（CAPS Registry）。据数据库资料统计，约1%的APS患者会发展为CAPS，其中女性患者更为常见（占69%），而妊娠期或产褥期发生的CAPS病例约占所有病例的6%。CAPS患者不少合并有自身免疫性疾病，病死率可达30%~50%［6］。根据定义，CAPS的诊断需要同时满足以下4条标准：（1）多器官受累：3个或以上器官、系统或组织受累。（2）起病时间：临床表现在1周内同时或相继出现。（3）组织病理学：至少1个器官或组织的病理学检查证实存在小血管闭塞。（4）实验室结果：APL检测阳性且滴度高。符合以下条件者考虑为疑似CAPS：存在上述标准（2）~（4）的情况，但仅2个器官或系统受累；存在（1）~（3）的情况，但无APL检测结果阳性；存在（1）、（2）、（4）的情况；存在（1）、（3）、（4）的情况，且在抗凝治疗下在超过1周但不足1个月内出现第3起事件。

02灾难性抗磷脂综合征的病理生理机制与临床表现

CAPS的发病机制较为复杂，APL尤其是抗β2GPⅠ抗体在其中发挥了核心作用［6］。APL能直接激活内皮细胞、单核细胞与血小板，增加细胞因子、黏附分子、组织因子等促凝物质的表达而降低一氧化氮合酶（eNOS）的活性［7-8］。此外，APL通过激活经典与旁路途径致补体系统活化，形成包括C5a、C3a、C5b-9复合物在内的多种促炎致凝介质［9］。APL还可导致中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的大量释放［10］，以及抑制蛋白C、抗凝血酶与纤溶系统活性来促进血栓的形成［11-13］。以上这些免疫、凝血等多条途径病理过程的级联放大，最终导致病情不断进展，引起多器官小血管广泛微血栓的形成与功能衰竭。不过，并非所有APL检测阳性的患者都会发生CAPS，额外的风险因素如感染、妊娠、外科手术、恶性肿瘤与停止抗凝等情况可促使潜在的免疫促凝状态迅速转化为多器官受损，也就是CAPS的“二次打击”学说［14］。

CAPS与APS的主要区别在于血栓形成强度与范围——APS多累及单一血管床，而CAPS为多器官系统的大血管及微血管广泛血栓形成伴随全身系统性炎症反应。肾脏、肺、脑、心脏与皮肤是CAPS最常受累的器官［15-16］，此外，血小板减少与微血管病性溶血性贫血（MAHA）也是CAPS微血管病变的非特异性表现［17］。与普通CAPS患者相比，妊娠期患者常见的临床症状及体征如腹痛、高血压、呼吸困难甚至癫痫发作不具有特异性，还可能与其他产科并发症如HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝或血栓性血小板减少性紫癜相混淆或同时发生［18-20］。胎盘受累在妊娠期CAPS患者中同样常见，可导致胎儿死亡、早产以及新生儿并发症的发生率显著升高。

03灾难性抗磷脂综合征的早期识别

CAPS的临床表现非特异且进展迅速，而APL的检测往往需要一定时间，导致可能在出现多器官功能受累甚至衰竭的表现后才能被诊断。因此，早期识别的意义重大，不仅关系到及时启动有效治疗，而且更直接影响患者的生存率与器官功能保留程度。

由于绝大部分CAPS患者有着明确的APS病史，所以医护人员应首先关注那些具备病情进展可能的APS患者，包括有着高危免疫背景如3种常见抗体检测滴度高（LAC表现为强阳性），合并SLE等免疫性疾病，以及近期有感染、分娩或接受手术等高危因素的情况。其次，对可能提示CAPS的“红旗征兆”（red flag sign）须保持警惕，这点对于识别无已知APS病史的患者来说非常重要。红旗征兆包括同时出现多器官受累（如影像学所提示的缺血性改变），病情迅速恶化，以及提示MAHA的临床证据（如血小板减少和外周血涂片见裂红细胞）。此外，利用风险预测模型可能帮助临床医生更早识别出高风险个体。一项基于北京协和医院单中心的队列研究显示，在2013—2021年收治的226例APS患者中，最终有27例发生CAPS，回顾临床与实验室特征后发现，高血压、蛋白尿、乳酸脱氢酶升高与贫血是CAPS发生的独立预测因素，并利用多因素logistic回归分析建立了相应的早期预测模型，该模型具有较高的灵敏度（0.963）和特异度（0.886）且准确率较高（AUC=0.971）［21］。

04灾难性抗磷脂综合征的治疗策略

CAPS的治疗核心主要集中在控制广泛的血栓形成与炎症因子风暴，包括抗凝、应用糖皮质激素（GCs）与血浆置换（PE）和（或）静脉输注免疫球蛋白（IVIG）的基础治疗，又被称为CAPS的三联疗法［22-23］，以及其他免疫抑制剂如单克隆抗体、环磷酰胺等的辅助治疗。

由于血栓风暴是CAPS的典型特征，抗凝治疗显得尤为重要，治疗剂量的肝素类药物通常作为首选。相较皮下注射低分子量肝素，静脉泵注普通肝素可能效果更优。缘于其能更快地建立系统性抗凝状态，可通过监测活化部分凝血活酶时间（APTT）精准调控抗凝强度，而且CAPS患者可能同时存在出血风险，普通肝素半衰期短及可用鱼精蛋白拮抗的特性可帮助其快速代谢与逆转效应。但在妊娠期患者中，低分子量肝素的使用更为普遍［24］。肝素类药物治疗过程中如监测发现血小板水平进行性下降并怀疑肝素诱导的血小板减少症发生可能性大时，应当立即停用并改为非肝素类肠外抗凝药物，如磺达肝癸钠或阿加曲班。华法林可用于初步治疗病情稳定后的长期抗凝治疗，而直接口服抗凝药如利伐沙班或达比加群则不推荐使用。此外，对于无活动性出血或高出血风险，或存在非出血性抗凝禁忌证的CAPS患者，给予低剂量阿司匹林（50~100 mg）抗血小板治疗被认为是有益的［23］。

GCs是免疫性疾病最常使用的药物，药理机制为迅速抑制免疫炎症反应，稳定内皮功能以及减轻组织损伤。虽然GCs在CAPS治疗中的地位仍存在疑议［23］，但CAPS Registry的数据显示，约1/3患者接受了GCs，而且三联疗法相较非三联疗法可为患者带来更高的生存率［25］。通常的用法为每日静脉给予甲泼尼龙0.5~1.0 g，持续3 d或更长时间，当临床症状改善后改为每日1 mg/kg体重泼尼松当量的口服或肠外GCs并逐渐减小剂量［26］。

PE和（或）IVIG均为非特异性疗法，旨在降低APL的浓度与活性。PE作为血液净化技术中的一种，CAPS是其绝对适应证之一，通过清除或降低体内的细胞因子与激活的补体产物来缓解全身炎症反应和内皮损伤。PE通常每天进行1次，并持续5 d［27］。IVIG在CAPS中的作用机制尚未完全明确，主要被认为可以中和循环中的细胞因子、APL与活化的补体片段并加速其代谢。PE通常不与IVIG同时使用，因其可能清除所补充的免疫球蛋白，合用时应在PE疗程完成后给予IVIG。常用方案为每天0.4 g/kg，并持续5 d［27］。

当基础疗法效果不佳，患者病情无改善甚至继续进展时，则认定为难治性CAPS，此时推荐给予辅助治疗。如针对B细胞抗原CD20的单克隆抗体利妥昔单抗［23］，它可通过B细胞调节作用显著降低难治性CAPS患者的APL水平。依库珠单抗是另一种选择药物，随着补体参与疾病的证据不断增加，其作为C5补体抑制剂被认为适用于存在补体介导的血栓性微血管病变［28］。此外，合并SLE的CAPS患者可能从接受环磷酰胺或羟氯喹的治疗中获益［29］。

妊娠期CAPS患者的治疗原则基本与普通患者相同，现有病例报道也证明了三联疗法的安全性与有效性［30］。期间需密切监测胎儿状况。一旦明显出现母体病情进展或胎儿受累的证据，应考虑适时终止妊娠［18-19］，也就是四联疗法（三联基础+分娩）。为改善母儿预后，当发现疑似或确诊CAPS时最好转诊至具有相应经验的医疗机构或部门。救治过程中应充分发挥多学科优势，风湿科、血液科、ICU、麻醉科等专科的共同参与有助于早期识别以及联合制定个体化治疗方案并最终提高母儿救治成功率［31-32］。

05结语与展望

随着对疾病机制的不断深入认识，临床对CAPS的识别能力正逐步提高，近年来建立的预测评分模型也为早期识别高危患者提供了量化工具，并有助于早期启动抗凝、GCs、PE和（或）IVIG的基础治疗。同时，针对难治性CAPS的治疗探索也在不断推进，包括单克隆抗体在内的新型免疫调节药物不断涌现，这为未来更精准的治疗提供了希望。妊娠期CAPS孕产妇的诊治挑战仍较巨大，这使得产科与各专科的多学科协作更显重要，也将是所有产科从业者不断努力与求索的方向。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  陶伟民：文章初稿撰写、文献检索；应豪：文章指导、修改及审核

参考文献  略

来源:《中国实用妇科与产科杂志》2025年9月 第41卷 第9期

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