医脉通导读
本项研究是迄今为止规模最大的、在随机对照试验层面评估
分析显示，氯氮平危及生命的不良反应较罕见，死亡风险及不良反应停药率与其他抗精神病药整体无显著差异，但仍应关注粒细胞缺乏（RR 2.81）、
抗精神病药是精神分裂症的一线治疗，但仍有超过43%的患者在用药后症状无显著改善，超过67%未达到缓解标准。作为难治性精神分裂症治疗的金标准，氯氮平的使用仍明显不足，主要原因在于临床对该药不良反应的顾虑。
氯氮平的安全性是否真的远不如其他抗精神病药？一项10月28日在线发表于Br J Psychiatry.（影响因子 7.6，Q1）的系统综述和meta分析中，作者系统检索了多个主流数据库截至2024年10月10日收录的、比较氯氮平与其他抗精神病药治疗精神分裂症及相关精神病性障碍的安全性的随机对照试验，最终纳入116项研究（单药治疗69项，联合治疗47项），总样本量8,431人，中位时长12周，涉及37项不良反应结局。
本项研究的主要结局包括死亡率、不良反应停药率、粒细胞缺乏/严重粒细胞减少（≤500/μL）、癫痫、直立性低血压/心动过缓/晕厥、心肌炎/心肌病、
基于69项氯氮平单药治疗研究中的44项（n=3,976），氯氮平在死亡率（Mantel-Haenszel RR 1.01，95%CI 0.50-2.01；0.1% vs. 0.09%）方面与其他抗精神病药整体无显著差异。
与之类似，基于47项研究（n=4,812），氯氮平在不良反应停药率（RR 1.18，95%CI 0.91-1.53；7.2% vs. 6.1%）方面同样与其他抗精神病药整体无显著差异。
基于23项研究（n=3,247），使用氯氮平者的粒细胞缺乏风险更高（RR 2.81，95%CI 0.97-8.12；0.7% vs. 0.24%），但未达到统计学显著性，置信区间较宽，且此类事件总体上很少见。
基于15项研究（n=2,012），使用氯氮平者发生癫痫的风险显著高于其他抗精神病药（RR 3.61，95%CI 1.80-7.25；3.1% vs. 0.85%）。
基于21项研究（n=2,914），使用氯氮平者发生直立性低血压/心动过缓/晕厥风险的风险有所增加（RR 1.66，95%CI 1.00-2.77；11% vs. 6.62%）。
仅两项研究提供了心肌炎/心肌病相关数据，这些数据提示氯氮平的风险与其他抗精神病药无显著差异（RR 0.33，95%CI 0.01-8.13）。
仅一项研究提供了肠梗阻相关数据。该研究中，氯氮平组患者无一发生肠梗阻（0/24），而对照组（
相比于其他抗精神病药，氯氮平更容易诱发白细胞减少、流涎、镇静、心动过速、高血压、便秘、恶心/呕吐、发热、流感样症状及头痛；未观察到中性粒细胞减少、口干、失眠、锥体外系反应风险上升。
相比于其他抗精神病药，氯氮平与胆固醇、甘油三酯、血糖的轻至中度升高及QTc间期的轻度缩短显著相关。
47项氯氮平联合用药研究（n=2150）中，含氯氮平药物组合的严重不良反应风险未见显著升高。21项研究（n=894）提供了粒细胞缺乏相关数据，未观察到病例。8项研究（n=313）提供了癫痫相关数据，未观察到病例。仅一项研究报告了氯氮平组的一例死亡个案，且与氯氮平无关。5项研究（n=174）提供了心肌炎相关数据，未观察到病例。
本项研究是迄今为止规模最大的、在随机对照试验层面评估氯氮平治疗精神分裂症的安全性的汇总分析。结果提示，氯氮平与其他抗精神病药在死亡风险方面无显著差异，而大规模的观察性研究一致显示氯氮平对全因死亡具有保护作用，这种差异可能源于研究方法学的不同。
氯氮平对中性粒细胞的影响似乎是二元的：一方面，氯氮平会升高粒细胞缺乏症的风险；另一方面，氯氮平似乎不升高程度较轻的中性粒细胞减少的风险。目前的监测方案经常会捕捉到一过性或轻度的中性粒细胞减少；作者认为，持续2-5天的一过性中性粒细胞减少，以及每周中性粒细胞计数的良性波动，通常无需停用氯氮平。鉴于现有知识，FDA已更新其指导意见，将针对氯氮平的白细胞（WBC）监测替换为中性粒细胞监测，并将停药阈值由1500调整为1000。
与其他抗精神病药相比，使用氯氮平者发生癫痫的风险增加至3倍以上，与先前研究的结果一致。监测氯氮平的血药浓度对于预防癫痫至关重要，超过1,000ng/mL时风险很高。预防性抗癫痫治疗及尽量避免多药联用有助于降低癫痫风险，尤其是在高风险患者中。
心肌炎是氯氮平的一种罕见但严重的不良反应。本项meta分析未观察到心肌炎风险上升，但相关数据很少，且发热和心动过速风险有所增加，不能排除这些症状伪装或掩盖心脏问题的可能性。作者提醒临床警惕氯氮平相关发热、心动过速等症状，避免与心肌炎混淆。
氯氮平相关消化道不良反应的风险有所增加（如便秘RR 1.50）。肠梗阻尽管少见，但据报道，此类事件通常发生在使用氯氮平平均4年后，即更容易发生在维持治疗而非急性期治疗期间，且致死风险约为严重粒细胞缺乏的10倍，因此仍应加强监测和早期处理。
综上，在密切监测的情况下，氯氮平治疗总体是安全的，危及生命的不良事件较罕见。氯氮平的安全性顾虑需要与该药独特的疗效优势相权衡，未来的研究也应在真实世界环境下明确氯氮平的安全性风险与剂量和用药时长的相关性，以优化治疗的风险收益比。
2025-10-14
文献索引：Pinioti E, Glarou E, Lappas AS, et al. Examining the safety profile of clozapine versus other antipsychotics: systematic review and meta-analysis. The British Journal of Psychiatry. Published online 2025:1-10. doi:10.1192/bjp.2025.10421
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