在第25届欧洲视网膜学会(EURETINA)年会与第58届美国视网膜学会年会(Retina Society Annual Congress)上,Oculis 公司公布了其1期3阶段关键临床试验数据。随后,The Ophthalmologist 编辑 Alun Evans与该公司首席执行官 Riad Sherif 进行了对话,探讨其核心在研产品:OCS-01 与 Privosegtor(OCS-05)如何可能重新定义眼科医生治疗
Oculis 目前有三款处于临床阶段的在研产品,OCS-01 是其中处于 III 期临床的核心产品,隶属于名为 DIAMOND 的临床试验项目(包含两项试验:DIAMOND One 与 DIAMOND Two)。OCS-01 的首个适应症为糖尿病黄斑水肿。
OCS-01 是基于 Oculis 公司自主研发的 OPTIREACH® 技术开发的首个候选药物。该技术可实现药物的眼表滴眼给药,使 OCS-01 能够穿透眼内多重屏障,直达视网膜。这堪称治疗领域的“圣杯”,这是有史以来首款既能治疗视网膜疾病(本案中特指糖尿病黄斑水肿),又可通过滴眼方式给药的产品。
该产品已完成四项临床试验,包括两项探索性试验与两项双盲对照试验,结果一致显示出治疗获益:不仅能提高患者的最佳矫正视力字母数,还能减少视网膜厚度。
从生物学机制来看,抗血管内皮生长因子(抗 VEGF)药物与激素类药物都是有效的糖尿病黄斑水肿治疗手段,但问题在于这些治疗具有侵入性,且糖尿病黄斑水肿患者通常还伴有其他并发症,治疗负担较重。以美国为例,IRIS 注册数据库(IRIS Registry)显示,超过60%的确诊糖尿病黄斑水肿患者在确诊后的12个月内并未接受治疗。
这一数据表明,有大量患者处于未治疗状态,而我们知道,若不及时治疗,这类患者的远期预后会很差。因此,早期治疗至关重要。如果我们能提供一款“有效、安全且易获取”的产品,让患者在确诊当天就能接受治疗,这种现状将得到彻底改变,患者的预后也会显著改善。
目前接受抗 VEGF 治疗的糖尿病黄斑水肿患者中,60%会产生良好应答,40%应答不佳。这40%的患者(几乎占当前治疗市场的一半)可能需要其他治疗方案。
糖尿病黄斑水肿的病理机制主要由两个因素驱动:新生血管形成与炎症。抗 VEGF 药物在抑制新生血管方面效果极佳,但它们并非抗炎药物,这可能就是近半数患者需要其他治疗的原因。而 OCS-01 既可单独使用,也可与其他药物联合使用,为视网膜专科医生提供灵活的治疗选择,使其能够为抗 VEGF 应答不佳的患者制定个体化治疗方案。
基于三项独立研究中对100多位专家、医保支付方与患者的正式访谈,我们的愿景非常清晰。其实我只是在重复视网膜专科医生们的观点:如果 OCS-01 获批上市,他们会将其作为一线治疗方案。
理由很简单:若 OCS-01 治疗有效,患者可继续使用;若无效,患者会更愿意接受玻璃体内注射治疗。目前,由于“观察等待”与“注射治疗”之间没有过渡方案,医生与患者往往会推迟注射治疗。OCS-01 恰好能填补这一空白,有效则皆大欢喜,无效则患者可更顺利地过渡到注射治疗。
此外,OCS-01 还可用于约40%当前治疗应答不佳的患者。因此,它不仅是一种替代方案,还可作为补充工具,让视网膜专科医生能更早、更有效地治疗患者,并拥有更高的灵活性。
在美国之外,OCS-01 的意义更为深远。在许多国家,视网膜专科医生资源严重短缺,大量糖尿病黄斑水肿患者得不到治疗。而 OCS-01 这种眼表给药的产品,也能为这些国家提供解决方案。
可以。这项技术由 Oculis 自主研发,我们计划将其应用于下一款化合物 :OCS-05(又称 Privosegtor),用于神经眼科疾病治疗。OCS-05 是一种肽类产品,已在三种动物模型中进行测试:青光眼、急性视神经炎与多发性硬化症。在这些模型中,我们持续观察到视网膜神经节细胞的存活或保护效果,无论损伤类型如何,该产品均能在动物模型中阻止视网膜神经节细胞死亡。
OCS-05 的首个适应症定为急性视神经炎。急性视神经炎是一种视神经炎症性疾病,可通过轴突丢失与视网膜神经节细胞退化导致视力损伤。Privosegtor(OCS-05)作为一种肽类小分子,已在多项实验动物模型中显示出神经保护活性,目前正被研究用于治疗急性视神经炎患者。
急性视神经炎患者是评估神经保护疗法的“预测模型”,它常是多发性硬化症、视神经脊髓炎等神经系统疾病的早期表现。一项1期随机、双盲、安慰剂对照、单次与多次剂量递增研究显示,Privosegtor 在健康受试者中具有良好的安全性与耐受性(总样本量 N=48,Privosegtor 组 n=36,安慰剂组 n=12)。2 期 ACUITY 试验则探讨了“Privosegtor 联合激素”与“安慰剂联合激素”治疗急性视神经炎患者的安全性与有效性。
在 ACUITY 试验中,我们评估了三项关键疗效终点:
1、功能指标:采用低对比度视力检测;
2、视网膜结构:通过光学相干断层扫描评估;
3、替代生物标志物:神经丝(一种反映轴突损伤的指标)。
好消息是,活性治疗组(Privosegtor 联合激素)的低对比度视力较安慰剂联合激素组改善了18个字母,这一结果尤其令人鼓舞,因为低对比度视力是美国 FDA 认可的监管终点指标。
第二项评估针对视网膜的两个分层:视网膜神经节细胞内丛状层与视网膜神经纤维层。其中,视网膜神经节细胞内丛状层反映视网膜神经节细胞的状态,视网膜神经纤维层反映视网膜轴突的健康程度。结果显示,Privosegtor 能有效保护这两个分层中的视网膜神经节细胞,防止其死亡。
第三项评估围绕神经丝展开。神经丝是轴突的结构蛋白,类似轴突的“骨架”,维持轴突完整性。当轴突受损时,神经丝会释放到脑脊液与血液中,因此其水平与轴突损伤程度直接相关。在本研究中,我们监测了神经丝水平的升高情况,水平升高意味着轴突损伤正在发生。结果显示,接受 Privosegtor 治疗的患者,其轴突损伤程度约为安慰剂组的一半(通过神经丝水平反映)。这一发现与其他结果高度一致:OCT 检查也显示出视网膜的解剖学保护效果。
综上,视网膜解剖学、生物标志物证据与视功能这三项指标均指向同一结论,这种一致性让我们对结果充满信心。数十年来,“神经保护”一直是眼科与神经科领域的热门概念,人们讨论它已近30年,但直到现在,我们才拥有证明“真正神经保护作用”的临床证据。这是首次通过这种方式证实神经保护疗效,不仅对患者而言意义重大,对整个科研与医疗界也是一大突破。此外,同样重要的是,Privosegtor 在研究中表现出了极佳的安全性。
对于 Privosegtor,我们计划在今年第三季度与 FDA 会面,目标是讨论注册计划,并尽快启动关键临床试验。我们将根据 FDA 的反馈调整后续步骤,目前对这个项目非常期待。
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