立足临床：改善日间功能对于失眠管理至关重要

失眠引起的日间功能受损主要包括疲劳、情绪低落或易激惹、躯体不适、认知障碍、焦虑情绪等²，不仅显著降低患者的生活质量，还可能导致工作效率下降、交通事故和死亡率增加等一系列公共卫生问题³。目前，持续的日间功能损害已被列入失眠障碍诊断的必要条件之一⁴。国内外指南/共识也明确指出，日间功能改善是失眠治疗的总体目标之一^2,3,5。

然而，临床实践中，传统失眠治疗药物却难以满足改善日间功能的需求，存在明显局限性。一方面，大部分苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）类药物都会干扰睡眠结构，而受试者睡眠结构受到干扰会导致睡眠缺乏恢复感，并与次日日常活动能力受损相关⁶；另一方面，苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类药物会给失眠患者带来日间思睡、运动功能减退、记忆和情绪障碍、焦虑等负面影响，进而加重日间功能负担^7,8。因此，临床上亟需既能改善睡眠维持，又能提升日间功能的失眠治疗药物。

日夜兼修：达利雷生实现“夜间睡眠+日间功能”双改善

目前的失眠治疗方法大多是探究其对睡眠影响的研究，很少有数据表明失眠治疗后日间功能的改善⁹；而达利雷生是目前最新欧洲指南推荐的唯一能改善日间功能的双食欲素受体拮抗剂（DORAs）¹⁰，其改善日间功能的疗效已获得国际大样本量Ⅲ期临床研究支持。

达利雷生的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究由斯坦福医学院睡眠科学与医学中心牵头，涵盖全球17个国家、156个医学中心的1854例失眠症患者¹¹。其中，930例参与者被随机分配至研究1中的达利雷生25mg组（n=310）、达利雷生50mg组（n=310）或安慰剂组（n=310）。与以往失眠临床试验不同的是，达利雷生国际Ⅲ期研究创新性地采用了“失眠日间症状及影响问卷量表（IDSIQ）”评估了失眠患者的日间功能（该量表是首个经美国FDA指南验证批准的由患者自评的日间功能评估工具，主要关注日间功能的“思睡”、“警觉/认知”和“情绪”三大关键领域状况），并将日间功能恢复作为重要的疗效指标之一^11,12。结果显示：

➤ 国际Ⅲ期研究：达利雷生显著改善失眠患者夜间睡眠+日间功能，实现24小时获益

与安慰剂相比，达利雷生50mg治疗3个月时，患者入睡后觉醒时间（WASO）较基线显著降低，最小二乘均值（LSM）差异为−18.3min（95CI%：−23.9~−12.7，P<0.0001）；持续睡眠潜伏期（LPS）较基线显著缩短，LSM差异为−11.7min（95CI%：−16.3~−7.0，P<0.0001）；自我报告的总睡眠时间（TST）较基线显著增加，LSM差异为19.8min（95CI%：10.6~28.9，P<0.0001）；IDSIQ嗜睡领域评分较基线显著降低，LSM差异为-1.9（95CI%：-2.9~-0.9，P=0.0002）；IDSIQ情绪域、警觉性/认知域及总分较安慰剂均有统计学差异（P≤均0.0005）¹¹。

图1 达利雷生50mg显著缩短入睡时间并改善睡眠维持

图2 达利雷生50mg在3个月内持续改善所有IDSIQ领域评分和总分

在安全性方面，达利雷生50mg治疗3个月整体安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相当（50mg vs. 安慰剂：38% vs. 34%），因不良事件导致停药比例低于安慰剂，且嗜睡（50mg vs. 安慰剂：2% vs. 2%）发生率与安慰剂相同，跌倒（50mg vs. 安慰剂：＜1% vs. 3%）发生率甚至低于安慰剂，提示达利雷生或成为老年失眠患者的安心之选。

➤ 国际Ⅲ期拓展研究：达利雷生治疗1年持续改善夜间睡眠和日间功能，且安全性良好

与安慰剂相比，达利雷生50mg治疗1年，患者自我报告的总睡眠时间（sTST）较基线增加幅度、以及IDSIQ总分和各领域分较基线降低幅度，在整个扩展期内均更大。在安全性方面，达利雷生长期耐受性良好，治疗期间未出现新的安全事件信号；TEAEs的总发生率和严重程度在各组间相似（35%-40%），大多为轻度/中度（91.2%），SAE的发生率均<5.5%；长期给药后，直接停药未产生戒断相关体征或症状，也未观察到任何反跳性失眠¹³。

图3 达利雷生50mg治疗1年持续改善sTST

图4 达利雷生50mg治疗1年持续改善IDSIQ

探本溯源：剖析达利雷生改善日间功能的核心密码

改善日间功能受损（包括身体、心理、精神方面的损害）是失眠患者的主要医疗诉求之一。然而，当前大部分失眠治疗药物会导致日间功能进一步恶化¹²。在此背景下，达利雷生为何能突出重围，在改善夜间睡眠的同时，对日间功能亦展现出良好的改善效果？

一方面，与传统镇静催眠药物通过诱导大脑全面镇静来促进睡眠不同的是，达利雷生作为一种双食欲素受体拮抗剂，对食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R）具有同等较强亲和力，可通过阻断食欲素系统，抑制过度觉醒。这一作用机制使其在促进睡眠、改善睡眠维持的同时，不改变各睡眠阶段的时间占比，能保持正常睡眠结构。此外，OX1R表达于去甲肾上腺素能神经元，因此，达利雷生还可能通过抑制失眠患者特有的慢性交感神经过度兴奋实现日间功能改善¹²。

另一方面，达利雷生无次日晨起嗜睡的特点，与其具备更符合人体正常睡眠周期的药代动力学特征相关：即口服吸收迅速，给药后1-2h即可达血药浓度峰值，约8小时达终末消除半衰期，代谢产物均为无活性产物，且重复给药后无临床相关性的药物蓄积。这一特征使其在实现夜间睡眠改善的同时，有效避免了次日残留，进一步助力患者日间功能改善¹²。

长期以来，考虑到苯二氮䓬类等传统镇静催眠药物可能存在的次日残留镇静作用，次日晨起嗜睡一直被作为失眠药物的安全性终点进行评估。然而，在达利雷生的国际Ⅲ期研究中发现，随着达利雷生剂量的增加，次日晨起嗜睡随之减轻，有学者表明“嗜睡通常作为抗失眠药物的不良事件被观察分析，而对于达利雷生，次日嗜睡的改善可以作为疗效终点进行评估”¹⁴。

达利雷生作为新型双食欲素受体拮抗剂，通过精准靶向食欲素系统的创新作用模式、以及更符合人体正常睡眠周期的药代动力学特征，不仅能在不改变睡眠结构的前提下，助力患者入睡和保持睡眠，还能同步改善日间功能，更契合国内外指南对失眠治疗“兼顾夜间睡眠与日间功能”双改善的核心要求。随着达利雷生在国内获批上市，其将有效填补传统失眠治疗的临床空白，为我国广大失眠患者提供全新的治疗方案，助力更多患者实现“夜间安睡、日间高效”的健康目标，推动我国失眠管理从“单纯改善睡眠”向“全面提升生活质量”的新阶段迈进！