我们常常将肥胖归因于“管不住嘴，迈不开腿”，但科学研究发现，我们的大脑深处，有一个调控体重和能量平衡的新靶点。

2025年10月21日，重庆医科大学杨梦柳副研究员、李伶教授、杨刚毅教授及陆军军医大学第一附属医院（西南医院）李旻典教授等在顶级期刊《Cell》子刊《Neuron》 上发表了一项突破性研究，证实了卵泡抑素样蛋白-1（FSTL1 ）是大脑抵抗肥胖的关键内源性因子。这项研究不仅阐明了肥胖发生的中枢新机制，也为开发新一代减肥疗法提供了全新的靶点。

矛盾与线索：FSTL1与肥胖的复杂关联

卵泡抑素样蛋白-1（FSTL1） 是一种广泛存在于人体多种组织中的分泌因子，以往其被认为参与炎症和维持组织稳态，近期，科学家还发现它与代谢疾病也密切相关。

人群研究数据揭示了关键线索：

在对受试者的研究中发现，超重/肥胖人群（BMI≥24kg/m2）的血清FSTL1水平（约6.5 ng/mL）显著高于瘦人群（约5.0 ng/mL）。

血清FSTL1水平与BMI呈正相关（相关系数 r=0.33, p<0.01），与空腹胰岛素水平也呈正相关（r=0.4, p<0.01）。

图1.瘦人（BMI≥18且n=57）和超重/肥胖者（BMI≥24，n=69）的血清FSTL1水平

图2.人血清FSTL1水平与BMI的相关性分析（n=125）

孟德尔随机化分析进一步表明，血液循环中的FSTL1水平与肥胖之间存在因果关系。

这些数据描绘出一个矛盾的画面：FSTL1水平在轻度肥胖时会上升，但在重度肥胖病例中却会下降。这种变化趋势提示FSTL1可能在调节胰岛素抵抗（IR）和肥胖方面具有潜在作用。

定位大脑：FSTL1在下丘脑的异常表达

在我们大脑的下丘脑弓状核（ARC），有一群被称为 AgRP神经元的细胞，它们是调控食欲和能量平衡的“饥饿指挥官”。

研究团队首先发现了FSTL1在肥胖大脑中的关键异常：在营养过剩状态下，骨骼肌中FSTL1的表达和分泌增加，导致循环中FSTL1水平升高，并抑制下丘脑中FSTL1的表达。

这就说明了，尽管肥胖者外周血中FSTL1水平代偿性升高，但其大脑关键控制中心——下丘脑中的FSTL1反而严重匮乏， 这很可能是导致代谢失控的重要原因。

图3.下丘脑FSTL1对不同营养模式及肥胖诱导挑战的响应

确证因果：操纵FSTL1如何逆转肥胖表型？

为了确认FSTL1的变化是“因”而不仅仅是“果”，研究人员进行了精确的基因操纵实验，当特异性敲除AgRP神经元中的FSTL1基因后，即使给予正常饮食，小鼠也会出现代谢异常；而在高脂饮食条件下，这些小鼠更是迅速发展为严重的肥胖和胰岛素抵抗。

相反，当在AgRP神经元中过表达FSTL1时，小鼠表现出对肥胖的强大抵抗力。即使摄入高脂饮食，它们的体重增长也明显减缓，血糖调控能力保持良好。更重要的是，这种保护作用不仅源于进食量的减少，更是能量代谢整体改善的结果。

深挖机制：FSTL1如何行使“胰岛素增敏剂”的功能？

研究人员还揭示了FSTL1发挥作用的内在机制。研究表明，FSTL1通过在细胞内与胰岛素信号通路的关键蛋白Akt直接结合，显著增强了胰岛素信号的传导效率。

这个精密的调控过程可以简化为：FSTL1与Akt结合后，激活下游的信号级联反应，促使转录因子FoxO1离开细胞核，从而抑制食欲刺激因子AgRP的表达。这条新发现的"FSTL1-Akt-FoxO1-AgRP"信号通路，完美阐释了FSTL1如何在中枢神经系统内发挥"胰岛素增敏剂"的作用。

创新疗法：鼻内给药的突破

为解决药物难以突破血脑屏障的难题，研究团队开发了创新的鼻内给药技术。通过将FSTL1包裹在脂质纳米颗粒中，经鼻腔直接递送至大脑。实验证明，这种给药方式能有效将FSTL1递送到下丘脑特定区域，并在肥胖小鼠中实现了显著的体重下降和代谢改善，为未来临床应用提供了可行路径。

图4.鼻内给药FSTL1小鼠体内各项指标变化

这项研究如同发现了隐藏在饥饿神经元中的"代谢钥匙"，从根本上改变了我们对能量平衡调控的认识。随着对FSTL1功能的深入探索，未来我们或许能够开发出直接作用于代谢调控核心的新型疗法，为全球亿万肥胖和代谢性疾病患者带来新的希望。

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