作者：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会
01背景
02我国现有的HPV疫苗
截止至2025年6月，国家药品监督管理局已批准6种HPV疫苗上市。相关信息见表2。
世界卫生组织（WHO）关于疫苗的临床评估指南提出四大评价指标：免疫原性、保护效力、保护效果和安全性。其中免疫原性指疫苗诱导机体产生适应性免疫应答的能力；保护效力指疫苗在理想条件下（随机对照临床试验）疾病发病率降低的比例；保护效果指疫苗在接种人群（真实世界人群）中常规使用，对所预防疾病的直接和间接保护作用；安全性是接种后产生的不良反应/事件发生的频率和严重程度［1］。
03HPV疫苗的免疫原性
HPV疫苗主要诱导体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时可与病毒抗原结合，从而防止HPV感染。此外，HPV疫苗可形成免疫记忆，当机体再次接触到HPV时，免疫系统能够迅速识别并产生抗体，预防病毒的侵袭，提供长期保护。体液免疫通常采用接种疫苗后血清学抗体阳转率以及中和抗体的几何平均滴度（GMTs）、几何平均浓度（GMC）作为评价指标。细胞免疫尚未建立标准评价方法［2］。
3.1 HPV疫苗在女性人群中的免疫原性
3.1.1 双价疫苗希瑞适（Cervarix） 15~25岁女性接种3剂次后，随访4年，HPV 16/18抗体阳转率始终在99%以上［3］。26岁以上女性接种3剂次后，随访7年，HPV 16/18抗体阳转率始终在 95%以上［4］。9~14岁女性接种2剂次与15~25岁女性接种3剂次比较，在接种末剂后1个月，HPV16/18抗体阳转率均为100%，抗体GMTs水平相当［5］。
3.1.2 双价疫苗馨可宁（Cecolin） 9~45岁女性接种3剂次后1个月，HPV 16/18 抗体阳转率＞99%［6］。9~14 岁女性接种2剂次后HPV 16/18 抗体阳转率均达100％，抗体水平非劣于18~26岁女性接种3剂次［7］。
3.1.3 双价疫苗沃泽惠（Walrinvax） 9~30岁女性接种3剂次后 1 个月，HPV 16/18 抗体阳转率均在99.77%以上，9～17岁女性HPV 16/18血清中和抗体GMTs高于18~30岁女性。9~14岁女性接种2剂次后的血清中和抗体 GMTs 和阳性率非劣效于18~26岁女性接种3剂次（疫苗说明书）。
3.1.4 四价疫苗佳达修（Gardasil） 9~45岁女性接种3剂次后1个月，疫苗相关型别抗体血清阳转率达96.7%~99.3%，9~15岁女性抗体GMTs为16~26岁女性的1.4~2.8倍［8］。9~13岁女性接种2剂次的GMTs非劣效于16~26岁女性接种3剂次［9］。9~13岁女性接种2剂次后60个月时，疫苗相关型别抗体血清阳转率达84%~100%［10］。
3.1.5 九价疫苗佳达修9（Gardasil 9） 9~45 岁女性接种3剂次后1个月，疫苗相关型别抗体血清阳转率均＞99％；其中9~19岁组的抗体 GMTs非劣效于20~26岁组；27~45岁组抗体血清阳转率非劣效于20～26岁组［11］。9~14岁女性接种2剂次后血清阳转率和抗体GMTs非劣效于接种3剂次的16~26岁女性［12］。
3.1.6 九价疫苗馨可宁9（Cecolin 9） 在二期随机双盲临床试验中，9~45岁女性接种3剂次后1个月，疫苗相关型别抗体血清阳转率达99.3%～100%［13］。
3.2 不同HPV疫苗的免疫原性比较
3.2.1 双价疫苗馨可宁与四价疫苗Gardasil的免疫原性比较 9~14岁的中国女性，接种单剂次双价疫苗馨可宁或者四价疫苗Gardasil 1个月后，HPV16抗体阳转率均达到100%，HPV18血清阳转率分别为97.9%和95.6%。馨可宁组的HPV16和18的GMTs显著高于Gardasil组，GMTs比值分别为1.5 和2.84［14］。
3.2.2 四价疫苗Gardasil和九价疫苗Gardasil 9的免疫原性比较 9~15岁女性，接种后第7个月，HPV6/11/16/18抗体阳转率均为100%，GMTs差异无统计学意义；九价疫苗组HPV31/33/45/52/58抗体阳转率和GMTs均升高［15］。16~26岁女性，接种后HPV6/11/16/18的免疫原性差异无统计学意义；九价疫苗组HPV31/33/45/52/58抗体阳转率和GMTs均升高［16］。
3.2.3 双价疫苗Cervarix与四价疫苗Gardasil的免疫原性比较 9~14岁女性分别接种2剂次双价疫苗Cervarix、2剂次或3剂次四价疫苗Gardasil，在首剂接种后36个月，3组HPV 16和HPV 18抗体阳转率相似，双价疫苗Cervarix 2剂次组的血清HPV 16和HPV 18抗体 GMTs分别是四价疫苗Gardasil 2 剂次组的2.78倍和6.84倍，是四价疫苗Gardasil 3剂次组的2.30倍和4.14倍［17］。
16~17岁女性接种后第5年和第12年，接种双价疫苗Cervarix者HPV16和HPV18的中和抗体水平是接种四价疫苗Gardasil女性的6倍和12倍［18］。
18~45岁女性分别接种3剂次双价疫苗Cervarix或者四价疫苗Gardasil。接种首剂后60个月，不同年龄段女性HPV 16和HPV 18抗体阳转率分别为100%和98.1%~100%（双价疫苗），95.7%~97.5%和61.1%~76.9%（四价疫苗）。18~26岁、27~35岁、36~45岁女性接种双价疫苗后HPV16抗体GMTs分别是四价疫苗的7.8倍、5.6倍和2.3倍；HPV18抗体GMTs分别是四价疫苗的12.1倍、13.0倍和7.8倍［19］。
15~25岁感染人免疫缺陷病毒（HIV）女性接种双价疫苗Cervarix首剂后7个月，HPV 16 和 HPV 18 抗体 GMTs 分别是四价疫苗Gardasil组的2.95 倍和7.83 倍，首剂接种后 24 个月，无论接种者基线 CD4 细胞计数如何，接种双价疫苗Cervarix者血清 HPV16和 HPV18的GMC均高于四价疫苗Gardasil［20］。
3.2.4 九价疫苗馨可宁9与Gardasil 9的免疫原性比较 18~26岁中国女性，接种馨可宁9或者Gardasil 9 3剂次后1个月，疫苗相关型别的抗体阳转率均为100%。有5种型别的GMC比值＞1，其中HPV 58型的GMC比值最高；有4种型别的GMC比值＜1，其中HPV11的GMC比值最低。所有型别GMC比值的95%CI下限均＞0.5。研究认为接种3剂次馨可宁9的免疫原性非劣效于Gardasil 9［21］。
由于HPV疫苗在临床试验中显示出的高保护效力，难以确定具有最低保护效力的抗体滴度。目前仍不清楚不同疫苗之间的免疫原性差异是否具有临床意义。但是接种双价、四价和九价疫苗3剂次后均能产生很高的免疫原性，其中9~14岁女性产生的免疫反应最强。9~14岁女性接种2剂次HPV疫苗产生的免疫原性不低于15～26岁女性接种3剂次［2］。
04HPV疫苗的保护效力和保护效果
4.1 预防HPV持续感染
4.1.1 随机对照试验中的保护效力
4.1.1.1 双价疫苗Cervarix （1）CVT研究：中位随访时间50.4个月，疫苗对18～25岁女性持续12个月HPV 16/18感染的保护效力为90.9%［22］。（2）PATRICIA研究：随访4年，疫苗对15~25岁女性持续6个月和12个月HPV16/18感染的保护效力为94.3%和92.9%［3］。（3）中国Ⅱ/Ⅲ期临床研究：随访6年，疫苗对18~25岁女性持续6个月和12个月HPV 16/18感染的保护效力为96.8%和96.9%［23］。（4）VIVIANE研究：随访7年，疫苗对25岁及以上女性持续6个月HPV16/18感染的保护效力为91.4%［4］。
4.1.1.2 双价疫苗馨可宁 中位随访时间6年，疫苗对18~45岁女性持续≥6个月HPV16/18感染的保护效力为97.3%［24］。
4.1.1.3 四价疫苗Gardasil （1）FUTURE Ⅲ研究：中位随访时间4年，疫苗对24~45岁女性持续6个月HPV6/11/16/18感染的保护效力为89.6%［25］。（2）中国Ⅲ期临床研究：随访6.5年，疫苗对20~45岁女性持续6个月和12个月HPV 6/11/16/18感染的保护效力为91.6%和97.5%［26］。
4.1.1.4 九价疫苗Gardasil 9 16~26岁的女性接种九价疫苗Gardasil 9，对持续6个月和12个月HPV 31/33/45/52/58感染的保护效力为96.0%和96.7%［27］。16~26岁的东亚女性接种九价疫苗Gardasil 9，对持续6个月和12个月HPV 31/33/45/52/58感染的保护效力为95.8%和93.9%［28］。
4.1.1.5 九价疫苗馨可宁9 18~45岁的中国女性接种3剂次，截至第30个月，未观察到子宫颈部位的HPV 16/18持续感染12个月以上的事件，疫苗对于5种新增高危型别子宫颈部位持续感染12个月以上的保护效力为100%（疫苗说明书）。
WHO颁布的《2022年HPV疫苗立场文件》中指出，从未感染过HPV的年轻女性，接种疫苗后对于HPV 16/18持续感染具有很高的保护效力［2］。
4.1.2 真实世界研究中的保护效果 苏格兰和英格兰均在2008—2012年期间采用双价疫苗Cervarix接种（12~13岁常规接种，14~18岁补种）。
4.1.2.1 苏格兰 12~13岁以及≥18岁的女性接种双价疫苗，对于HPV 16/18的保护效果为89.1%和28.9%［29］。
4.1.2.2 英格兰 16~18岁及19~21岁女性HPV 16/18阳性率从2010和2011年的8.2%和14.0%均降至2016年的1.6%。在疫苗后时代，接种3剂双价疫苗者，HPV 16/18感染率为1.4%，未接种者为8.5%，疫苗对HPV 16/18感染的保护效果为82%［30］。14~17岁参与补种计划的女性在24~25岁首次筛查中，HPV 16/18阳性率从2013—2014年的13%降至2018年的3%，疫苗的保护效果为90%［31］。
4.1.2.3 美国 从2006年开始推荐11~12岁的女性接种HPV疫苗。与2003—2006年相比，2011—2014年14~24岁的性活跃女性接种四价疫苗Gardasil后，HPV 6/11/16/18感染率降低86%［32］。
4.1.2.4 北欧 丹麦从2008年、挪威从2009年、瑞典从2012年开始采用四价疫苗Gardasil进行接种。18~26岁女性HPV 6/11/16/18感染率从2006—2008年（接种疫苗前）的22.3%降至2012—2013年（接种疫苗后）的16.6%，3个国家均有显著下降［33］。
荟萃分析显示，经过5～8年的免疫接种（Cervarix或Gardasil），13～19岁、20～24岁及25～29岁女性HPV16/18感染率分别下降了83%、66%和37%［34］。
4.2 预防子宫颈上皮内病变
4.2.1 随机对照试验中的保护效力
4.2.1.1 双价疫苗Cervarix （1）CVT研究：中位随访时间53.8个月，疫苗对18～25岁女性HPV16/18感染相关CIN2+的保护效力为89.8%［35］。（2）PATRICIA研究：平均随访时间34.9个月，疫苗对15~25岁女性HPV 16/18感染相关CIN2+及CIN3+的保护效力为92.9%和80.0%［36］。（3）中国Ⅱ/Ⅲ期临床研究：随访6年，疫苗对18~25岁女性HPV 16/18感染相关CIN2+的保护效力为87.3%［23］。
4.2.1.2 国产双价疫苗馨可宁 随访66个月，疫苗对18~45岁中国女性HPV 16/18相关CIN2+、外阴上皮内瘤变（VIN）2+及阴道上皮内瘤变（VaIN）2+的总体保护效力为100%［24］。
4.2.1.3 国产双价疫苗沃泽惠 随访48个月，疫苗对18~30岁中国女性HPV 16/18相关CIN 2+的保护效力为78.6%（疫苗说明书）。
4.2.1.4 四价疫苗Gardasil （1）FUTURE Ⅰ研究：平均随访3年，疫苗对16~24岁女性HPV 6/11/16/18相关CIN1、CIN2、CIN3及AIS的保护效力均达到100%［37］。（2）FUTURE Ⅱ研究：平均随访3年，疫苗对15~26岁女性HPV 16/18相关CIN2+的保护效力为98%［38］。（3）中国Ⅲ期临床研究：随访6.5年，疫苗对20~45岁中国女性HPV 16/18相关CIN2+的保护效力为100%［26］。
4.2.1.5 九价疫苗Gardasil 9 16～26岁的女性接种九价疫苗Gardasil 9，与四价疫苗Gardasil相比，对HPV 6/11/16/18感染相关CIN2+的保护效力相近，对HPV 31/33/45/52/58感染相关CIN2+的保护效力为97.4%［27］。16~26岁的东亚女性接种九价疫苗Gardasil 9，对HPV 31/33/45/52/58感染相关CIN2+的保护效力为100%［28］。
荟萃分析显示，未感染HPV 16/18者接种双价或四价疫苗，均显著降低HPV 16/18相关CIN2+、CIN3+以及AIS的发病风险［39］。
4.2.2 真实世界研究中的保护效果 （1）苏格兰：12~13岁或17岁接种双价疫苗Cervarix，到20岁首次筛查时，CIN3+患病率分别下降86%和45%［40］。（2）英格兰：12~13岁、14~16岁、16~18岁受邀请接种双价疫苗Cervarix者与未接种队列比较，CIN3发病率分别降低了97%、75%和39%［41］。（3）瑞典：≤16岁、17~19岁、20~29岁接种四价疫苗Gardasil 3剂次，对CIN3+的保护效果分别为84%、57%和25%［42］。
荟萃分析显示，接种双价和四价HPV疫苗5~9年后，15~19岁及20~24岁筛查女性CIN2+发病率下降了51%和31%［34］。
4.3 预防子宫颈癌（真实世界研究中的保护效果） （1）英格兰：12~13岁女性接种双价疫苗Cervarix，子宫颈癌风险降低87%［41］。（2）苏格兰：12~13岁或者14~18岁完整接种3剂次双价疫苗Cervarix的女性，疫苗对子宫颈癌的保护效果分别为100%和73.8%［43］。（3）瑞典：≤17岁及17~30岁接种四价疫苗Gardasil的女性，子宫颈癌风险分别降低88%及53%［44］。（4）丹麦：≤16岁女性接种HPV疫苗（双价、四价或九价），子宫颈癌风险降低86%［45］。
参考文献略。
来源：中国抗癌协会宫颈癌专业委员会.子宫颈癌人乳头瘤病毒预防性疫苗应用指南（2025年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(10)：990-1003.
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