作者：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 阿茹罕
手部关节众多，关节活动度大、动作精细。创伤性关节损伤、风湿免疫病、关节内感染、肿瘤等原因造成的关节损伤，导致手部畸形，同时损伤的关节常合并疼痛、肿胀，严重时可能会影响手部功能。指关节假体可用于各种原因导致的指关节损伤的治疗。查询国家药监局相关网站可以看出，进口指关节假体的上市数据可以追溯至2011年，但国产指关节假体直至2024年才陆续上市。就目前国内指关节产品的发展来看，国内指关节假体的研发进程较国际成熟产品起步较晚，缺少假体长期植入经验积累。一方面，较大关节疾病而言，以往国人可能对于指关节的关注度不够，相关疾病的治疗更倾向于采取保守治疗方案；另一方面，国内也缺少相关标准和指导性文件指导相关企业进行研发。
随着人口老龄化程度持续加深和人民对生活品质的追求日益增长，通过指关节置换缓解疼痛的同时实现手指功能的恢复将会成为更多患者的选择，对于相关产品的上市和手术技术发展的需求与日俱增。本文基于现有研究基础和审评经验，从产品性能研究和临床评价等角度进行分析总结，以期为该类产品的研发和注册申报提供参考。
技术审评思考
产品概述 根据目前已上市的产品，指关节假体设计理念通常分为两种。一种是一体式指关节假体，该类指关节假体通常采用硅橡胶材料一体加工，指关节通过假体相连，以挤压方式固定于指骨髓腔内，实现指关节功能恢复。一体式指关节假体还可包含金属垫片，垫片采用钛合金材料制成。另一种是铰链式指关节假体，该类指关节假体通常由近节假体和远节假体组成，近节假体由超高分子量聚乙烯材料制成，远节假体则由钴铬钼合金制成；该类产品的活动原理与人工髋膝关节相似，通过金属与高分子的相对活动，实现关节活动度，其铰链结构通常由球窝结构或半球结构组成。与硅橡胶假体不同，铰链式指关节假体需通过骨水泥进行固定。研发初期应确定其指关节假体设计理念、具体适用部位、固定方式及使用方法，从而确定各组件的结构特征及尺寸规格。产品尺寸规格的确定需基于人体正常解剖结构。由于手部关节尺寸较小，对于假体的尺寸规格的设计和选择要求较高。假体尺寸过大可能会因为张力过大而无法解决疼痛的问题，尺寸过小则容易出现脱位等现象。因此，关节假体的尺寸规格的设计需要更为精细。一方面，可以通过借鉴既往已上市产品的尺寸规格进行设计；另一方面，尤其是在新型假体的设计时，需要研究者收集大量人体手部尺寸数据，结合关节置换需求，研发出更符合人体解剖结构的假体。
产品性能研究 指关节分为近端指间关节（PIP）、远端指间关节（DIP）及掌指关节（MCP）。近端指间关节（PIP）是手指解剖结构中至关重要的活动关节。PIP位于每根手指的中段，连接近节指骨（靠近手掌的指骨）与中节指骨（中间指骨）。作为典型的滑膜铰链关节，它主要负责手指的屈伸运动。远端指间关节（DIP）是手指末端的关节，连接中节指骨与远节指骨。DIP关节位于手指最远端，与PIP共同完成精细抓握、捏取等动作。其活动范围通常小于PIP关节，但在日常功能中不可或缺，如敲击键盘、握笔写字均依赖其灵活性。掌指关节（MCP）是掌骨小头与近节指骨底构成的关节，属于球窝关节，位于手掌与手指的连接处。主要负责手指的屈伸和侧向运动，是手部灵活性和抓握功能的重要部分。因此，指关节假体根据其不同适用部位，其结构设计和研究验证要求会有所差异。根据GB/T42062－2022《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，医疗器械设计开发应充分识别产品结构设计、原材料采购、生产加工过程、表面处理、后处理、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征，从生物和化学危险、性能有关的危险等方面，对产品进行全面的风险分析，并采取相应的风险控制措施，确保医疗器械产品的受益大于风险且剩余风险可控。就该产品而言，原材料老化失效、产品结构设计不合理导致的断裂、脱位风险及长期疲劳磨损等，均为需要重点关注的风险。此外，既往临床使用经验表明，指关节置换术常见的并发症包括活动度受限、假体松动、假体磨损及断裂，从而导致翻修，故应通过优化假体设计和材料性能等尽可能减少上述并发症的出现。
材料及化学性能研究 采用有长期骨科植入物应用历史，符合相应材料标准的成熟材料，通过材料化学表征证明终产品材料化学性能符合相关标准要求。除确保原材料符合特定要求外，还需评估产品生产加工工序对原材料性能的影响。指关节假体作为永久植入物，其材料化学性能及力学性能的长期稳定性研究尤为重要，因此对于高分子材料考虑产品老化性能研究。例如，对于超高分子量聚乙烯，通过氧化稳定性（如老化前后的氧化指数、力学性能）及形态学评价，可验证其长期稳定性；对于高交联超高分子量聚乙烯材料，基于辐照类型（γ射线或电子束）、辐照剂量、交联后热处理工艺过程（如重熔或退火、时间和温度）、机械热处理过程的压缩比等参数研究，以验证相应的工艺对材料长期稳定性的影响。硅橡胶的老化对其力学性能、磨损性能及功能性等均有较大影响，可结合体外模拟老化研究，以评估其在体内的老化特性。对于钛合金等金属材料，如表面经阳极氧化工艺处理，根据其阳极氧化类型，通过阳极氧化工艺验证论述其工艺稳定性及对产品表面特性的影响。若经验证，发现阳极氧化处理的表面引入除基体元素以外的其他元素，还需对其来源和存在的合理性进行分析论证。若采用新材料或新工艺，为了确保产品的安全性和有效性，则需考虑开展系统的研究评估。通过材料的物理化学性能的深入研究，如化学成分、显微组织、微观形貌、材料力学性能、长期稳定性研究、生产制造工艺质量控制等，确保用相关材料和/或工艺加工的植入物能够满足预期临床使用要求。
生物相容性研究 产品的生物相容性评价按照GB/T16886.1－2022《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图进行。该类产品作为长期植入的骨科医疗器械，其生物学评定终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。根据国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械生物学评价和审查指南》，评价可包括有关经验研究和实际试验。对于有相关医疗器械研究经验或当可以获得充分证据对该医疗器械进行风险评定时，通过等同性比较开展生物学评价，豁免全部或部分生物学试验。但对于首次进入相关领域的研究者或采用无既往临床使用经验的新材料、新工艺，以及更换高分子材料原材料供应商时，由于缺少相关生物相容性研究经验，需要通过开展必要的生物学试验以评价相关产品的生物相容性，确保相关产品能够满足长期植入使用要求。此外，长期植入过程中产品产生的磨损碎屑等也可能引发炎症反应，会对产品生物相容性产生不利影响，因此在开展生物学评价时也需予以考量。
产品物理机械性能研究 人工指关节假体相较于其他大关节假体而言，通常被认为其受力和磨损风险较小。但也有研究表明，其在完成特定活动时所承受最大载荷与单侧髋、膝关节等大关节所承受的压力相当。考虑到指关节部位结构复杂，对于活动度要求较高，且使用频次较多，因此基于安全性和有效性考虑，其力学性能研究、活动度及稳定性研究和磨损性能评估很有必要。
力学性能研究 结合产品临床使用受力情形，需考虑假体静态和动态压弯性能研究。若开展弯曲性能研究，可从倾斜角度、包埋位置、加载位置等角度考虑试验模型建立及试验方法参数设置的合理性。不同的植入部位，如不同手指、近指关节和远指关节等，考虑其活动要求和受力存在差异，可分别进行分析研究。对于一体式硅橡胶假体，多项研究表明其断裂风险是其面临的重要问题之一。由于硅橡胶材料的力学特性相较于其他常见骨科植入材料较弱，因此植入过程中的操作不当导致的对植入物的破坏或植入后骨刺等引起的植入物缺陷，最终可能会导致植入物断裂。此外，Alnaimat等关于Swanson硅胶指关节疲劳性能研究中表示，由于远端柄相较于铰链部分弯曲程度更大，因此此类植入物的断裂通常出现在柄部与铰链过渡处。因此，可以通过包埋两端杆部，反复折弯假体，模拟产品植入后运动形式，以评估假体断裂风险。包埋位置、循环载荷次数、活动角度等参数将影响试验结果。通过评价假体失效模式，判断假体设计缺陷，不断完善和优化结构设计等，尽可能延长假体使用寿命。如对于掌指关节，增加金属垫片可减少假体断裂风险，延长假体使用寿命。Completo等分别研究了关节在不同屈曲角度下的植入物的应力分布及假体周围骨骼的应力分布。这是因为该假体的固定与传统大关节产品不同，可以在骨道内挤压实现固定，因此假体周围骨溶解也是导致假体松动失效的原因之一。
活动度及稳定性研究 与关节融合术相比，假体植入的一个重大突破就是为了保留关节活动度，因此假体的活动度研究尤为关键。手指相较于其他关节，活动种类多且复杂，涉及屈曲伸展、内收外展、背屈对掌等多种活动，5个手指需要完成不同程度的活动。第2～5指与拇指、近/远侧指关节、掌指关节等的活动存在差异。可根据具体适用部位，论述活动度的可接受性，并明确各试验结果的临床可接受性。若有可能，应确保手指各种活动度需求，如拇指应考虑对掌功能的恢复情况。对于硅橡胶一体式假体而言，其关节活动主要通过硅橡胶材料弹性弯曲特性及连接部位结构设计特征实现，相较于组配式假体，其活动度一定程度受到限制。但与关节融合术相比，该类假体依然很大程度上改善了患者体验。因此，对于受限活动的情况，可通过在说明书中给出必要的警示说明进行提示，以告知患者避免产生过度预期或因不当使用而降低假体使用寿命。对于铰链式假体，结合关节面设计，包括矢状面和冠状面曲率半径、关节面的形合度和匹配性分析，对产品运动限制和约束（模拟生物力学受力情况确定加载方向，如扭转、伸直/背曲、位移）等开展研究，论证结构设计满足假体的临床使用要求。除关节活动度研究，关节稳定性也是指关节假体的重要性能之一。与其他大关节相比，手部肌腱韧带结构更为精细、包埋组织薄，大多数指关节假体通过一体式设计或铰链式设计限制关节活动，从而获得一定的稳定性，避免出现关节脱出等情况。
磨损性能研究 结合产品风险分析和既往临床使用经验，评估产品的磨损风险。对于采用金属－高分子关节面设计实现活动的假体，需要评估不同组件间的相对活动对高分子材料的磨损风险。考虑到假体的设计类型、不同关节面的活动差异，半球结构、球窝结构或非限制型接触面，可分别进行研究。硅橡胶一体式关节假体的活动虽不依赖不同关节面的相对活动，但硅橡胶假体关节活动部分的反复弯曲过程也可能产生磨损颗粒，此类假体的炎性反应也是不可忽略的并发症。有研究表明，导致硅橡胶假体断裂的原因除应力集中外，还有一个重要因素就是磨损断裂。因此其磨损性能研究也是很有必要的。指关节假体的磨损性能研究尚无相关标准，可在借鉴髋膝等关节假体磨损试验方法的基础上，结合指关节的活动特征和植入期限，选择合适的试验装置和试验参数开展相应的试验，重点关注假体固定方式和固定角度、加载方式、循环次数及试验介质等因素。为提高研究效率，对于相同设计、不同规格的假体，充分评估关节面的接触应力、接触面积、滑动距离、屈曲角度等影响因素，从中选择最差情形开展验证。
动物试验研究 为了获得较好的初期固定稳定性，指关节假体通常采用骨水泥固定。而越来越多的研究也尝试开发出非骨水泥固定假体，如通过表面喷涂工艺获得带涂层的假体，亦或通过3D打印技术获得表面多孔结构，从而通过骨长入实现假体固定。为了评估新型假体在临床中的安全性和有效性，在开展临床研究前，可通过动物试验初步评价产品结构设计的科学性和合理性。当然，出于对动物的保护，动物试验的开展应当遵从3R原则及相关的动物伦理审批。对于功能性的验证，动物的选择则较为复杂。以往的动物试验研究，其植入部位通常选择脊柱或四肢大关节，不需要考虑抓握等功能，因此常见的试验动物包括鼠、兔、猪、犬及羊等。上述动物无指关节相似的解剖结构，无法满足指掌关节功能验证。猿、猴等灵长类动物虽然与人类手部结构相类似且具有很好的手部功能，但是出于对动物伦理和数量、成本等方面的考虑，开展该类动物试验也存在较大难度。因此，有研究者在这方面开展过诸多尝试。Lui等中就尝试用禽类作为试验动物，这在以往的研究中甚为少见。虽然在观察时间、观察指标的确定及实验动物品控等方面还需进一步考量，但其相似的骨骼尺寸和结构使得无须对终产品做过多修饰即可在试验动物上展开试验，可以更好地验证产品体内表现，为指关节动物试验研究提供了新的研究思路。
临床评价 全面可靠的非临床研究可为产品的安全性和有效性打下扎实的基础，且最终目的均是为其临床安全使用和功能有效做准备。通常该类产品的主要目的是要实现疼痛缓解、解决手指畸形及功能恢复等，因此在开展该类产品的临床评价时可以关注以下方面。研究人员可选择合适的关节疼痛评分标准对产品疼痛缓解程度进行评价。手部功能的评分体系根据不同临床需求有多种评定方法，其中最常用的是Carroll手功能评定法和偏瘫手功能分级。Carroll手功能评定法又称上肢功能测试（UEFT），通过33项任务测试手部功能，总分0～99分，分为6个等级，涵盖抓握、捏力、协调性等维度，是评估手外伤、神经损伤后恢复的常用工具。偏瘫手功能分级是针对中风或脑损伤患者，分为0～5级，此分级常用于康复治疗中制订个性化训练计划。其他辅助评定包括握力指数（正常值＞50）、捏力测试（约为握力的30%）以及关节活动度评估（总活动度达健侧75%以上为良）。综合应用这些方法可全面评估手部功能状态，为临床评价结果提供依据。畸形恢复程度也可作为观察指标，评价产品的有效性。如果假体通过结构设计，预期减化手术操作，从而缩短手术时间，则也应将手术时间观察纳入观察指标之一。此外，随访时间，假体断裂评价、磨损碎屑导致的炎症反应、假体松动等并发证的发生情况分析等也可作为临床评价重点关注的内容。
结语
手指结构复杂精细、活动度要求高，故指关节假体的研究难度较大，对于医生手术操作的精细化要求较高。过去，患者往往通过保守治疗或者以损失一部分功能为代价进行关节融合术，相关假体的研发热情不大。随着人们生活习惯的改变，如智能手机的使用、长期敲击键盘等原因，对于手部功能的要求越来越高，同时手部疾病的发病率也逐渐增多。值得注意的是，根据《人体损伤致残程度分级》标准进行评定，手指功能丧失也属于伤残判定的关键因素。因此，随着医疗器械的发展，对于有条件的患者选择以牺牲活动功能的指关节融合显然不再是最佳方案。为了能够满足人民对生活品质的追求，该类产品的研究依然具有很大的意义。
从术者角度而言，通过假体结构设计的优化使得操作简便可以大大提高手术效率和手术成功率。这也是为什么硅橡胶假体虽然面临磨损和断裂风险，但依然受欢迎的原因。而从患者的需求出发，通过指关节置换使其能够更好地恢复手部功能且能长期有效。因此相关产品的研发应充分考虑各方诉求。鉴于该类产品尚无相关标准，产品性能研究无标准化方法可参考，因此研发人员在设计开发相关产品时，仍需不断探索和积累，在充分了解产品设计特征的基础上，基于产品风险分析结果开展充分的性能研究评价，以确保产品安全性和有效性。
来源：生物骨科材料与临床研究2025年10月第22卷第5期
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