随着生活水平提升、饮食结构变迁与生活方式的现代化，2 型糖尿病（T2DM）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）正呈现 “高流行” 态势。两者之间存在紧密的相互影响：T2DM患者发生脂肪肝的风险显著升高，而MASLD人群发展为糖尿病的概率也远高于普通人群，形成一种相互促进、恶性循环的代谢失衡状态。2型糖尿病与 MASLD 高度共存，常被认为彼此因果相连。因此，有观点认为2型糖尿病起源于脂肪肝，提出高血糖的“肝源学说”，强调肝脏脂肪沉积在代谢紊乱中的核心作用。

然而，肝脏脂肪堆积与高血糖之间是否存在直接因果关系，仍是当前代谢疾病研究中尚未解决的关键科学问题，有待进一步临床与机制研究提供确凿证据。

为了探究这个科学问题，北京大学人民医院内分泌科纪立农教授/邹显彤副研究员团队通过 UK Biobank 的 MR 分析结合多项肝靶向药物 RCT 荟萃以给出答案：遗传预测的肝脂水平与血糖指标等无显著因果关联；降低脏脂肪也未带来血糖改善的统一效应。结论提示：单独降肝脂≠降血糖，代谢异常更可能源于多器官互作。研究成果于2025年10月在线发表于Diabetes Obesity & Metabolism杂志。

北京大学人民医院内分泌科徐肇前博士研究生、黄齐医师为文章的共同第一作者，纪立农教授和邹显彤副研究员为文章的共同通讯作者。

在研究的第一部分，团队利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，以磁共振质子密度脂肪分数（PDFF）作为肝脏脂肪积累的量化指标，并参考文献中报道的13个与PDFF显著相关的基因位点（SNPs），构建了代表肝脏脂肪水平的遗传工具变量。结合血糖相关性状[包括空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA_1c）、餐后 2 小时血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数]的全基因组关联研究（GWAS）数据，开展双样本孟德尔随机化分析，深入探究肝脏脂肪水平与血糖指标之间的潜在关联，结果提示，遗传预测的肝脏脂肪水平，与空腹血糖、HbA_1c水平、餐后 2 小时血糖、空腹胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均无明显相关性。

图 肝脏脂肪与血糖相关指标的孟德尔随机化分析

MR结果提示基于遗传预测的肝脏脂肪堆积水平与血糖及胰岛素等多项相关指标之间，均未发现统计学显著的因果关联。

假设，肝脏脂肪含量是血糖升高的始动因素，如果通过各种方法靶向肝脏减少肝脏脂肪含量，患者的血糖应该有明显下降。因此在研究的第二部分，团队检索 ClinicalTrials.gov 数据库中所有与 MASLD 相关的临床试验，筛选出“主要靶向器官为肝脏、几乎无全身作用、且明确具有降低肝脏脂肪效果”的药物，进一步系统检索 PubMed、EMBASE 数据库，纳入这些药物相关的随机对照试验（RCTs）进行荟萃分析，为理解肝脏脂肪降低与血糖变化的关系提供了临床证据。入选的药物主要为Resmetirom、Aramchol、EDP-305、PF-06835919、FT-4101、Cilofexor、Obeticholic acid、GS-0976 、Firsocostat、Vonafexor等，GLP-1RA等药物因有全身作用并未入选。

荟萃分析结果显示：与安慰剂相比，靶向肝脏的药物并不影响空腹血糖及糖化血红蛋白，meta回归分析也未能发现肝脏脂肪的降低与空腹血糖、HbA_1c水平之间存在显著的统计学关联。

图 肝脏脂肪与血糖相关指标的荟萃分析

结合遗传学分析与荟萃分析结果，一项关键结论逐渐清晰：单独减少肝脏脂肪，并不能显著改善 MASLD 患者血糖和胰岛素水平。这一发现打破了“单纯降肝脂就能同步改善血糖”的固有认知，也为理解二者关系提供了更深刻的视角 —— 肝脏脂肪与血糖之间并非简单的直接因果关系，而是存在着更为复杂的相互作用。

本研究提示，MASLD 患者出现高血糖的背后，除肝脏脂肪堆积与高血糖相关这一已知因素外，可能还存在尚未充分揭示的机制。遗传背景、生活方式以及多器官间的代谢互作或共同参与了这一过程，提示代谢疾病的发生远比单一器官异常更为复杂。

近年来，有学者提出“肝胰脂肪双循环”学说，强调胰腺脂肪沉积在糖尿病进展中的关键作用，这或许能解释为何单纯改善肝脏脂肪并不足以显著改善血糖控制的现象。本研究也对高血糖的“肝源学说”提出了挑战。

本项研究对临床实践具有重要启示：在脂肪肝患者的血糖管理中，不应仅关注肝脏脂肪变化，而应综合评估全身代谢状态，方能更精准地应对代谢疾病的复杂性，为患者带来更全面的获益。

本研究仍存在一定局限，如纳入的临床试验数量有限、研究异质性较大、随访时间相对较短，且基线糖尿病患病率信息不完整，因而尚不足以深入探讨糖尿病的发生风险。未来亟需通过更长期、针对肝脏靶向药物的随机对照试验来验证其对血糖及代谢结局的影响。

徐肇前

• 北京大学人民医院内分泌科在读博士研究生

• 主要研究方向为脂肪肝的发病机制与药物治疗

黄齐

• 北京大学人民医院医师

• 北京大学医学部八年制博士

• 主要研究方向为糖尿病大数据分析，以第一/共一作者发表SCI论文9篇

邹显彤 副研究员

• 北京大学，助理教授，副研究员，硕士生导师

• 北京大学人民医院内分泌科主治医师

• 获北京大学、英国爱丁堡大学M.D./Ph.D.学位

• 主持国家级课题2项、省部级课题3项

• 以第一作者/通讯作者在Lancet diabetes and endocrinology、Nature Metabolism， Diabetes Care， Hepatology、Diabetologia 等杂志发表文章20篇，总被引次数近900次

• Journal of Translational Internal Medicine青年编委，Frontiers in Endocrinology客座编辑，The Lancet RH-WP、Metabolites、Cells、nature medicine等杂志审稿人

• 获得2019年北京市科技新星称号；获2022年北京市科技进步二等奖

纪立农 教授

• 北京大学人民医院内分泌科主任

• 北京大学糖尿病中心主任，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴，中央保健会诊专家

• 现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，欧美同学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，中国药促会药物临床研究专业委员会副主任委员，中国社区卫生协会第二届常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会候任主任委员，北京围手术期医学研究会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席（2012-2015），国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）

• 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics 等期刊编委

• 带领的团队作为“卫生部临床重点专科”和“北京市糖尿病领域临床研究中心”获多项国家自然科学基金支持，并担任国家重大科研项目包括863、重点研发项目及北京市科委重大课题的首席科学家在国内外一流专业杂志（包括New England Journal of Medicine、Lancet、Nature Medicine、Lancet Diabetes & Endocrinology、Diabetes Care、Genetic Medicine、Diabetes、Cardiovascular Diabetology等）上发表论文600余篇，2020~2024连续5年入选Elsevier高被引学者，2023~2025连续3年入选全球前2%顶尖科学家榜单