作者：中国人民解放军总医院第四医学中心骨科     王一帆

现代社会中，腰痛发病率逐年上升，致残率也逐年上升，给全球带来了极大经济负担。腰痛病因复杂，组织学和影像学资料提示其与腰椎间盘退变有关。保守治疗和手术治疗是腰椎间盘退变的常见治疗方法。前者包括卧床休息、非甾体类抗炎药物、镇痛、物理治疗，可在一定程度上缓解疼痛症状，但无法阻止椎间盘退变的进展，且作用效果及持续时间有限，部分甚至根本无法缓解症状。保守治疗无效时，手术治疗成为首选。手术治疗主要包括椎间盘切除、减压、脊柱融合、椎间盘置换手术，其症状改善效果较明显。此外，无论何种手术，仍存在高侵入性、复发、活动度下降和邻椎病的风险。由于对椎间盘退变病理生理的了解逐渐深入，基于生物材料的生物学治疗方法给椎间盘退变治疗带来新思路。诸如水凝胶、微球、微针、微流控芯片等生物材料具有良好的生物相容性、生物降解性、溶胀率等，且可递送细胞、细胞因子、药物、基因等，已被广泛应用于骨、软骨、皮肤等组织修复，现已被聚焦于椎间盘修复。笔者简要介绍了椎间盘的结构以及髓核的退变机制，并就应用最广泛的水凝胶材料进行了分类，并对其最新进展进行了综述。

椎间盘解剖与病理生理

椎间盘是位于相邻椎体间的纤维软骨结构，由髓核、纤维环和软骨终板三部分组成。中央的髓核呈凝胶状，富含Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，其亲水性可维持85%以上的含水量和渗透压。外周的纤维环由15~25层呈30°～60°斜向交叉排列的Ⅰ型胶原纤维板层构成，能有效抵抗多向应力。上下软骨终板为透明软骨，是椎间盘营养交换的主要通道。椎间盘具有三大生理功能：缓冲震荡、维持脊柱活动度和连接椎体。由于其无血管特性（仅外层纤维环有少量血供），营养主要通过软骨终板扩散获得，代谢率极低，这导致其自我修复能力十分有限。椎间盘退变是多种因素共同作用的结果，包括年龄、机械负荷、营养障碍等。退变的核心机制是内稳态失衡：终板钙化阻碍营养输送，导致髓核细胞减少和细胞外基质降解。同时，促炎因子（IL-1β、TNF-α等）和基质金属蛋白酶（MMPs）积聚，引发氧化应激和细胞凋亡。这些变化激活了NF-κB、MAPK等多条信号通路，最终导致髓核脱水、纤维环破裂。椎间盘退变在影像学上表现为MRI信号减弱、椎间隙狭窄、骨赘形成等特征性改变，临床可引发椎间盘源性疼痛和功能障碍。

椎间盘力学特性

椎间盘作为脊柱重要的力学缓冲结构，其生物力学功能由纤维环和髓核协同完成。纤维环由15~25层呈30°～60°斜向交叉排列的胶原纤维板层构成，通过Sharpey纤维锚定于椎体，这种特殊结构使其能有效抵抗压缩、扭转和弯曲等多向应力。髓核作为液压核心，凭借高含量的蛋白多糖（占干重50%）和水分（70%～80%），在静息状态下可产生0.1～0.3MPa的静水压，通过黏弹性变形和间质液流动缓冲冲击，其应力-应变曲线呈现典型J形特征。椎间盘力学性能具有各向异性和时间依赖性，快速加载时呈弹性特征，持续负荷下则表现蠕变和应力松弛现象。退变时髓核蛋白多糖减少导致吸水能力下降（水分可低于60%），液压维持能力降低，使纤维环承受异常应力，最终导致胶原纤维断裂和层间裂隙形成。研究表明，退变椎间盘的压缩刚度和扭转刚度可分别下降30%～50%和更多，显著影响脊柱运动学和动力学特性。当椎间盘退变时，一种具有良好机械性能的支架是必不可少的。

椎间盘修复材料

如今关于椎间盘退变的生物材料修复已逐步成为焦点。用于椎间盘退变修复的生物材料首先需要具备良好的生物相容性与生物降解性，保证对自身组织或外源细胞无毒性，且可随组织代谢并与组织再生速率相匹配。目前主流材料（如PLGA、PEG）的降解周期可调控在6～24个月，与组织再生速率相匹配。智能响应型材料的开发可实现力学性能动态适配和精准降解调控。其次，良好的力学性能是必不可少的，其可以保证恢复椎间隙高度，承受机械负载并维持脊柱活动度，也在一定程度下保证了负载物的释放强度。修复材料需匹配天然髓核的压缩模量（3～20kPa）和剪切模量（2～10kPa）。通过复合策略（如纳米纤维素增强的胶原水凝胶）可显著改善力学性能。动物实验（鼠、兔模型）证实，部分材料植入后可维持椎间盘高度达24周，且能延缓邻近节段退变。微创递送系统的优化（如经皮注射技术）进一步提高了临床转化可行性。另外，溶胀率是体现凝胶亲水性能的重要物理参数，容易被忽视。高溶胀材料易使所载药物或细胞因子扩散和释放，但不易于保持力学强度；一定程度的降低溶胀率可以稳固力学性能，并可通过对材料的改性纠正其释放药物或因子的能力。最后，椎间盘退变的微环境复杂，诸如ROS升高、pH下降，生物材料不应恶化其环境，反过来可以以其构造响应性材料来施展相应功能。值得注意的是，理想修复材料需与髓核组织建立良好的整合关系：一方面通过模拟髓核的蛋白多糖成分维持渗透压和含水量；另一方面通过多孔结构促进宿主细胞迁移和细胞外基质沉积，实现组织整合。水凝胶等生物材料，易于修饰，可体现出与不同生物组织相类似的机械性质，且大多数具备可注射及可交联性质，使其易于设计和操作；此外，新型生物材料还可均匀包裹细胞、传递药物及细胞因子等，缓释他们并作用于分子信号通路，发挥抗炎、抗氧化等生物学作用，现已被广泛应用于椎间盘的再生修复。

水凝胶概述

水凝胶，由相互连接的天然或合成聚合物构成，其结构中能保持水分，通常在尺寸上超过颗粒大小。水凝胶能作为细胞、药物、基因和细胞因子的载体，并且其由细小颗粒组成，可通过改变组成和浓度提供可调节的物理和化学特性。这种特性有助于有效药物递送，同时可保持与椎间盘相似的机械特性，从而有助于保持椎间盘的结构完整性。通过采用不同的凝胶化策略，水凝胶能够智能地响应各种微环境，实现精确的药物释放。这一能力已经在用于伤口止血和骨缺损修复的多种水凝胶材料中得到证明。构建水凝胶所使用的各种材料包括天然衍生物，如透明质酸、海藻酸和壳聚糖，以及合成材料，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。

天然水凝胶     透明质酸（HA）是一种天然聚合物，属于糖胺聚糖（GAGs）家族，存在于组织间液中，或可通过微生物发酵获得。在正常pH值下，透明质酸结构中的每个羧基都带有负电荷，这一特性使得透明质酸能够通过其羧基和乙酰氨基团与水分子建立氢键，从而增强生物聚合物二级结构的稳定性。其生物相容性、免疫相容性和化学修饰的易感性使HA成为理想的生物材料选择。然而，其机械性能的不足限制了HA的应用。因此，与多种性能增强材料进行化学修饰和交联的方法已成为广泛认可的策略。Chen等通过合成醛基功能化的HA（HA-CHO）并将其与装载siRNAs的聚酰胺胺树状分子交联，开发了一种氧化HA水凝胶。该过程通过动态席夫碱键形成凝胶，产生可注射水凝胶。这一新系统显著减少了椎间盘炎症，并减缓了椎间盘退变的进展，通过破坏STING-NF-κB通路，展示了在多种疾病中基因递送应用的巨大潜力。

胶原蛋白（collagen）是细胞外基质（ECM）的重要成分，是一种在骨骼和软组织中丰富的天然生物材料，其免疫原性低。此外，胶原蛋白具有良好的生物相容性、生物可降解性和微弱的细胞毒性。明胶（gelatin）是通过对动物胶原蛋白进行热诱导变性得到的，保留了胶原蛋白的关键序列特征，这一序列在促进细胞周期进展中起着重要作用，源自相同胶原蛋白的明胶降解产物也显示出无毒和无免疫原性的特性。明胶水凝胶通常是物理交联的，这使得它们不适合长期应用。一个代表性的反应产物是甲基丙烯酰化明胶（GelMA），它通过甲基丙烯酸酯进行修饰，形成共价交联的水凝胶。通过改变甲基丙烯酸酯取代度和甲基丙烯酰明胶的浓度，可以调整其储能模量在1.2～15.9kPa之间，这大大增强了其机械强度。因此，由胶原蛋白和明胶制成的水凝胶在组织工程领域得到了广泛应用。Luo等开发了一种基于明胶的可注射生物正交水凝胶（BIOGEL）。BIOGEL中TGF-β的包封显著增强了组织修复过程，包括组织结构和基质重塑，同时也增强了功能恢复，如通过促进基质重塑改善水分保持和减少疼痛。

藻酸盐（alginate）是一种从褐藻中提取的线性多糖，因其在药物递送系统中的多功能性而广受认可。它具有生物相容性、低免疫原性、保水性能和机械强度，使其成为支持细胞生长和增殖的理想选择。藻酸盐支架利用其多孔结构有效地包封药物，实现随时间的逐渐释放。在水凝胶中使用最广泛的藻酸盐形式是海藻酸钠（SA）。此外，利用藻酸盐对不同环境的响应性，对光、热、pH和离子强度敏感的海藻酸钠凝胶可以通过工程化手段实现对药物释放的精确控制。同时，单独的海藻酸钠的机械支撑效果是有限的。与其他生物材料进行交联可以使得藻酸盐凝胶具有骨架网络结构和改善的机械性能。Li等开发了一种用丝素蛋白纳米纤维增强的可注射海藻酸钠水凝胶，该纳米纤维具有核壳结构；将富含血小板的血浆（PRP）整合到核壳纳米纤维中，以促进持续释放并增强神经再生；在大鼠椎间盘退变模型中，注射SA水凝胶8周后，放射信号强度显著降低。壳聚糖（CS），是一种天然碱性多糖，带有正电荷，在药物递送、抗菌组织工程和伤口止血中有着广泛的应用。在结构上，CS与其降解产物类似于天然的糖胺聚糖，具有无毒、无免疫原性和卓越的生物相容性。然而，CS水凝胶的弹性模量和抗压强度明显低脊柱结构，因此需要额外的改性以增强其机械强度。这通常涉及形成双网络水凝胶以实现预期功能。Du等合成了一种载有塞来昔布的热敏性可注射壳聚糖水凝胶，该水凝胶展示了低毒性、生物可降解性和卓越的生物相容性；在动物实验中，这种复合水凝胶有效地填补了局部组织缺陷，维持了脊柱稳定性，并减缓了术后椎间盘退变的进展。

合成水凝胶      聚乙二醇（PEG）是一种由环氧乙烷和水合成的多功能合成聚合物，因其卓越的生物相容性、出色的保水能力以及多样的功能特性而在多个领域得到广泛应用。此外，它还具有显著的低免疫原性，意味着在临床环境中引发免疫反应的风险极低。利用这些特性，一些研究已经使用PEG水凝胶开发出具有高生物相容性和优异膨胀率的止血材料，这些材料在快速止血方面非常有效。PEG本身具有强大的机械性能，其端基可以通过不同的反应进行修饰。通过这些化学交联反应，可以获得相对较强的水凝胶网络结构。PEG水凝胶还展现出了卓越的生物可降解性，能够分解成无害的代谢物，从而减轻了植入物对身体的负担。通过精细调节PEG链的长度、交联浓度以及所涉及的共聚物的特性等参数，可以精确控制基于PEG的水凝胶的降解特性。PEG水凝胶虽然具有一定的不稳定性，但可以通过策略性地引入额外的交联或创新的改性，显著增强其耐久性，从而延长其功能寿命。Huang等介绍了一种由壳聚糖和PEG组成的创新快速形成可注射水凝胶（CSMA-PEGDA-L），该水凝胶是通过甲基丙烯酰壳聚糖（CSMA）的光交联和CSMA与醛基聚乙二醇（PEGDA）之间的席夫碱反应形成的，通过将PEG链上的羟基替换为4-甲醛苯甲酸来实现；当应用于大鼠尾部穿刺的椎间盘时，CSMA-PEGDA-L水凝胶显著减缓了椎间盘退变的发展。

聚乙烯醇（PVA）是一种纯净、稳定、无毒的聚合物，它在水中极易溶解，因此在医疗护理、食品工业以及高分子材料化学领域有着广泛的应用。PVA经常被用于制作创伤敷料、具有抗菌特性的材料，以及作为植入物的替代材料，这突显了其在不同领域的多功能性和实用性。PVA水凝胶的配方和制备可以调整，以形成具有卓越弹性和可压缩性的微孔结构。此外，PVA通过其带正电的氢原子能够与核酸结合，使其成为包裹mRNA的优良候选材料。Gao等开发了一种设计用于快速包裹和靶向释放化学修饰mRNA的可注射活性氧响应性水凝胶；这种创新的PVA-tsPBA水凝胶系统包裹modRNA以抑制髓核细胞中的铁死亡，为早期椎间盘退变患者提供了一种新策略。

聚丙烯酸（PAA）是一类带有羧基的阴离子水凝胶。这些水凝胶的固有特性，包括其机械强度、吸水能力和多孔性，可以通过调节交联密度来精心定制。由于主链中羧基的数量众多，丙烯酸单体可以通过共价交联和物理交联形成水凝胶，从而形成稳定的结构。作为一种普遍的pH响应性聚合物，PAA经常作为两亲性或两性共聚物中的亲水组分，赋予这些材料独特的属性。由于其极低的毒性和高生物可降解性，PAA在抗菌剂、组织工程和癌症治疗领域得到了广泛的应用。Prudnikova等通过将天然的CS刷状结构共价连接到合成的PAA核心上，设计了一种创新的仿生蛋白多糖（BPG）；这一过程产生了一种三维结构，类似于天然蛋白多糖的瓶刷形态；当注射到牛的髓核组织中时，BPG能有效地分散在细胞外基质中，并在分子水平上无缝整合；这种新型生物材料展现出了卓越的韧性，能够承受拉伸和压缩力。

聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），这两种具有无毒和生物可降解特性的聚合物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于制药领域，是具有巨大潜力的高分子载体材料类别。PLA和PLGA已成为靶向药物递送系统中的常用材料，利用它们独特的生物可降解性、吸附亲和力和卓越的生物相容性。与PLA相比，PLGA在单轴拉伸性能、压缩性能和三点弯曲性能上有明显优势。含有PLA/PLGA的水凝胶现在已广泛应用于组织工程，其中PLGA-PEGPLGA尤为值得关注。这种块状聚酯聚合物是通过使用PLGA和PEG作为引发剂，通过环开环聚合（ROP）合成的。Chen等开发了一种载有贝伐珠单抗（一种血管内皮生长因子VEGF抑制剂）的可注射、热敏性PLGA-PEG-PLGA水凝胶；其研究表明，使用贝伐珠单抗抑制VEGF表达可以减少MMP3的表达，并促进ColⅡ的合成，从而改善椎间盘退变。

结论与展望

现如今下腰痛发病率居高不下，其病因复杂，多与椎间盘退变有关。椎间盘退变发作后，椎间盘高度降低且支撑不足，髓核内部发生炎症、ROS积聚。合适的生物材料可以为退变的椎间盘提供机械支撑，同时引导髓组织再生，其携带的细胞、药物或细胞因子可以进一步促进椎间盘的恢复。我们总结了不同类型的水凝胶，这些拯救椎间盘命运的生物材料有望弥补现如今针对椎间盘退变的保守与手术治疗的局限性，改善患者的生活质量，并最终导致椎间盘退变治疗技术的根本变化。

水凝胶作为髓核修复的核心材料，天然与合成类型各具优势。前者凭借仿生细胞外基质特性、促细胞黏附和抗炎基因递送功能，在生物活性方面表现突出，但需通过复合纳米材料或化学交联增强力学强度；后者则通过可调降解性、热/光响应成型及精准药物控释展现力学适配优势，但需整合天然组分以提升生物活性。当前最具转化潜力的体系为GelMA光交联水凝胶（模量可调1.2～15.9kPa，支持ECM重塑）和PLGA-PEG-PLGA温敏载药凝胶（FDA认可材料，延缓退变进程），二者均满足可注射微创治疗需求。

但是目前对于椎间盘修复的水凝胶材料的研究还存在一些不足。首先，目前的研究主要停留在细胞与动物实验阶段，且绝大多数研究使用SD大鼠尾椎针刺模型作为椎间盘退变模型，仅有少数研究动物模型选用新西兰家兔、比格犬、山羊等，这都表明其距离应用于临床还有不小的差距。其次，如何准确地递送生物材料进入椎间盘也是需关注的点。注射性水凝胶是最常用的，但其穿刺进入椎间盘组织内时，不可避免会造成纤维环完整性受损，可能加剧椎间盘退变。水凝胶的可注射性往往与力学性能相悖，即维持坚固支撑的材料很难通过注射到达病变部位。光固化水凝胶在组织工程中应用较广泛，但其性质与可注射性在原理上相悖，在实验动物上进行脊柱通道手术可能是解决方案。最后，椎间盘退变患者多以腰痛为主诉就医，在临床中疼痛缓解是患者最关注的问题。目前关于椎间盘修复材料在椎间盘源性疼痛中的作用越来越受关注，但研究相对还是较少，其困难包括疼痛动物模型的建立以及评判标准的设定，这对今后应用于临床也非常重要。未来水凝胶髓核修复的突破方向可聚焦于多尺度杂化体系———在分子层面构建互穿网络，实现力学强度与生物降解的动态平衡；在介观层面开发可提升循环载荷下的抗疲劳特性的水凝胶；在功能层面整合诸如外泌体控释系统与pH响应降解机制，同步解决炎症微环境调控与功能性基质再生难题，最终建立“力学适配-免疫调节-再生诱导”三位一体的智能修复体系。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第8期

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