一文总结：系统性硬化症治疗的2025年进展和新兴疗法_

一文总结：系统性硬化症治疗的2025年进展和新兴疗法

2025-10-17

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系统性硬化症（SSc）是一种罕见的多系统自身免疫性疾病，以血管病变、免疫失调和进行性纤维化为特征，可导致严重的发病率和死亡率。其临床表现、疾病进展和治疗反应存在显著异质性，几乎所有患者都会出现雷诺现象（RP），约半数患者会发生指端溃疡（DUs）；肺部并发症[尤其是间质性肺病（ILD）和肺动脉高压（PAH）]是SSc相关死亡的主要原因，ILD累及高达80%的患者，25%-30%会发展为进行性表型，进而导致呼吸衰竭和死亡；胃肠道（GI）受累率高达90%，常累及食道、小肠和结肠，通过营养不良及其他并发症严重影响患者生活质量。

当前基于器官的治疗策略

（一）皮肤表现管理

评估工具：改良Rodnan皮肤评分（mRSS）是评估皮肤纤维化的标准工具，评估17个解剖部位，总分可达51分，有临床意义的改善通常定义为mRSS降低3.5-5.3分。

甲氨蝶呤（MTX）：用于弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）的皮肤疾病治疗，但结果不一。在风湿病学中常用的较高剂量（高达25mg/周）的疗效仍有待明确。

环磷酰胺（CYC）与霉酚酸酯（MMF）：研究显示MMF相比口服CYC的不良事件更少，停药率更低。

托珠单抗（TCZ）：在FaSScinate和Focused试验中进行了研究，有改善mRSS的趋势，但在皮肤终点方面未达到统计学意义。不过，由于其抗炎作用，TCZ被认为是活动性疾病患者的合理选择。

利妥昔单抗（RTX）：在2018年的DESIRES试验中，这种B细胞耗竭疗法在皮肤疾病中显示出显著疗效，与安慰剂相比，mRSS降低了-6.3分 vs +2.14分（p<0.0001），尤其是在皮肤受累严重（mRSS≥10）的患者中。

自体造血干细胞移植（AHSCT）：是治疗严重、快速进展的dcSSc的最有效选择。由于潜在的治疗相关风险，仔细选择患者至关重要。AHSCT方案和风险分层的不断发展进一步提高了其安全性和有效性。

（二）ILD管理

免疫抑制剂

CYC：历史上被视为SSc-ILD的标准治疗方法，但长期使用因毒性问题受到限制。

MMF：现在被推荐为SSc-ILD的一线治疗药物，尤其适用于长期疾病稳定患者。

生物制剂

TCZ：FDA批准用于SSc-ILD。

RTX：疗效稳定。2023年的RECITAL试验证实，RTX和CYC在用力肺活量（FVC）改善方面效果相似，但RTX治疗组的不良事件更少。

抗纤维化药物：尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，已成为SSc-ILD的重要抗纤维化药物，尤其适用于肺部进行性受累的患者。

AHSCT：为严重、快速进展的SSc-ILD提供了疾病修饰作用。长期数据显示肺功能能持续稳定，但仔细选择患者和多学科管理对于优化结局至关重要。

（三）PAH管理

内皮素受体拮抗剂（ERAs）：包括安立生坦、波生坦和马昔腾坦，是PAH治疗的关键组成部分。

磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i）：西地那非（SUPER-1研究）和他达拉非（PHRIST研究）在改善SSc-PAH患者的运动能力、生活质量和肺血流动力学方面显示出疗效。

联合治疗：安立生坦和他达拉非联合治疗（AMBITION研究）已成为低至中风险患者的首选一线方案，其结局优于单药治疗。

其他疗法：

利奥西呱（riociguat）：PATENT-1研究显示其能轻度改善血流动力学。

前列环素通路药物：静脉依前列醇和吸入伊洛前列素（iloprost）能改善血流动力学和功能分级，但肠外给药方式较为复杂。

司来帕格（selexipag）：一种口服选择性前列环素受体激动剂，为SSc-PAH的治疗领域带来了拓展，为传统静脉或皮下前列环素疗法提供了有效的替代方案。司来帕格无论是作为单药治疗还是与ERAs或PDE-5i联合使用都有效，进一步扩大了其应用范围。

sotatercept是一种首创的激活素信号调节剂，在STELLAR试验中显示出肺血管阻力和6MWD的显著改善。尽管在SSc-PAH中的具体数据仍有限，但sotatercept代表了未来治疗的一个有前景的新方向。

治疗指南与争议：2022年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸病学会（ERS）指南推荐PDE-5i和ERAs联合治疗作为一线治疗，对于高风险或难治性病例，保留前列环素类似物和利奥西呱的使用。由于出血风险，不建议在SSc-PAH中常规使用抗凝治疗。司来帕格对于需要针对前列环素通路进行治疗同时又要避免静脉或皮下给药并发症的患者来说，是一个有价值的选择。尽管依前列醇给药复杂，但由于其疗效，仍被保留用于严重病例。目前的证据基于既往PAH的定义[平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg]，最近将该阈值降低至mPAP≥20mmHg带来了新的不确定性，对于早期患者（mPAP 20-24mmHg）的最佳管理仍有待确定，未来的研究对于指导这一不断变化的患者群体的治疗至关重要。

（四）RP和DUs管理

钙通道阻滞剂：尤其是硝苯地平，仍是RP的一线治疗药物。

PDE5抑制剂：一项荟萃分析报告称其可显著改善雷诺现象状态评分、发作频率和发作持续时间。

静脉伊洛前列素：治疗严重或难治性病例的有效替代方案，但成本和可及性可能限制其广泛使用。

其他选择：

硝酸盐、氯沙坦、肉毒杆菌毒素和交感神经切除术：主要得到观察性数据的支持，仍是治疗耐药病例的二线选择。

ERAs：在SSc血管并发症中的作用是研究重点，尤其对于DUs。马昔腾坦在DUAL-1和DUAL-2试验中未能显示出减少新DU发生的益处，而波生坦在RAPID-2试验中显示出显著的预防作用。然而，波生坦和马昔腾坦在促进现有溃疡愈合或改善疼痛和残疾方面均无效。

当前推荐与未来方向：目前的建议倾向于使用波生坦预防DU，而PDE5抑制剂和静脉伊洛前列素仍是促进溃疡愈合的首选药物。除了在血管并发症中的作用外，ERAs在SSc管理中可能具有更广泛的影响，尤其是在预防PAH方面。鉴于SSc中血管重塑的进行性，早期内皮功能障碍可能先于临床明显的PAH。通过靶向内皮素介导的血管收缩和纤维化，ERAs除了在PAH治疗中的既定用途外，还可能在改变疾病进展方面发挥作用。然而，关于这种预防策略的长期数据仍然有限。

（五）硬皮病肾危象（SRC）管理

一线治疗：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）是SRC管理的主要手段，尽管缺乏随机对照试验，但观察性研究强烈支持其在控制高血压、减缓疾病进展和改善生存率方面的疗效。然而，不建议将ACEi用于预防，因为有研究表明，在危象发生前使用ACEi的患者中，SRC的发生率增加，结局更差。

联合治疗与辅助治疗：对于血压控制不佳的患者，一些专家建议将ACEi与血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）联合使用，但ARBs的证据有限。钙通道阻滞剂（CCBs），尤其是二氢吡啶类药物（如硝苯地平），可作为耐药病例中用于血管扩张的辅助治疗，但不被视为一线药物。

新兴疗法：依库珠单抗（eculizumab）在观察性研究中显示出潜力，尤其是在肾活检显示有C5b9沉积的患者中，这表明补体介导的微血管病在SRC发病机制中起作用。此外，前列环素类似物伊洛前列素在降低肾动脉阻力方面显示出潜力，但其使用仍处于研究阶段。

肾功能衰竭管理：在晚期肾功能衰竭的情况下，血液透析通常比腹膜透析更受青睐，因为其生存率更好。SRC引起的肾功能衰竭的恢复情况差异很大，约30%的患者需要长期透析，而其他患者可能在8个月至2年内恢复肾功能。由于接受糖皮质激素治疗的SSc患者发生SRC的风险增加，因此常规血压监测对于早期发现和干预至关重要。需要进一步研究以完善治疗策略，探索新型治疗方法的作用，并改善SRC的长期结局。

（六）胃肠道（GI）受累管理

胃食管反流病（GERD）治疗

质子泵抑制剂（PPIs）：仍是SSc患者GERD管理的基础，尽管缺乏强有力的证据。

辅助治疗：多潘立酮和海藻酸在与PPIs联合使用时显示出额外获益。

新兴药物：沃诺拉赞（vonoprazan）是一种钾竞争性酸阻滞剂，在小型研究中显示出潜力，通过提高食管下括约肌压力和降低胃酸度，为PPI难治性病例提供了一种替代方案。

胃肠动力障碍治疗

促动力药在解决动力障碍方面起着关键作用。丁螺环酮与PPIs联用时，已被证明可以改善食管下括约肌张力并减少酸暴露。对于胃动力障碍，普芦卡必利已被证明在缓解恶心、腹胀和早饱方面有效。PROGRASS研究进一步证实了其益处，显示SSc患者的排便、GERD严重程度和腹部腹胀均有显著改善。

小肠细菌过度生长（SIBO）治疗

小肠细菌过度生长是SSc的常见并发症，通常采用周期性抗生素治疗。对涉及158名患者的9项研究的荟萃分析发现，总体症状改善率为60.4%，利福昔明（800-1200mg/天）被证明是其他抗生素疗效的两倍（症状缓解率77.8% vs 44.8%）。

其他治疗

静注人免疫球蛋白（IVIG）已成为治疗SSc患者严重、难治性胃肠道受累的潜在治疗选择，尤其是在患有动力障碍、自身免疫性肠病或严重吸收不良的患者中。

粪菌移植（FMT）的结果好坏参半，有研究表明可减少腹胀和腹泻，但总体胃肠道症状评分未观察到显著改善。

（七）肌肉骨骼受累管理

肌肉骨骼受累是SSc的一种常见且使人衰弱的表现，但支持有效治疗关节症状的证据仍然有限：

缺乏强有力的数据证实皮质类固醇、托珠单抗或利妥昔单抗在改善SSc关节结局方面的疗效。
甲氨蝶呤仍然是治疗SSc相关关节炎最广泛使用的一线治疗药物，但主要基于专家共识，而非高质量的试验数据。
虽然依那西普和英夫利西单抗等抗肿瘤坏死因子抑制剂在病例系列中显示出一些获益，但其可能导致疾病恶化（尤其是皮肤受累加重）。
IVIG在一项小型、非典型试验中显示出关节症状的适度改善，但需要进一步研究来验证其疗效。
JAK抑制剂在SSc肌肉骨骼受累中的作用尚不清楚。
阿巴西普和托珠单抗在特定患者群体中显示出潜力，阿巴西普在某些情况下改善了关节症状，托珠单抗在II期多关节炎试验中显示出积极效果。然而，它们对SSc肌肉骨骼受累的更广泛影响尚不确定。

新兴疗法

（一）CD19靶向CAR-T细胞疗法

鉴于B细胞在SSc中的关键作用，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T 19）疗法已成为包括SSc在内的自身免疫性疾病的潜在改变游戏规则的疗法。CAR-T 19疗法选择性地靶向并清除CD19+B细胞，与利妥昔单抗等传统B细胞耗竭疗法相比，提供了更深远且可能更持久的免疫调节效果。

（二）双特异性抗体（bsAbs）

与CAR-T方法并行，双特异性抗体成为SSc中一种有前景的免疫治疗策略。通过同时靶向两种疾病驱动通路，双特异性抗体提供了更高的特异性和潜在的协同作用。

（三）其他新兴生物制剂与小分子药物

Anifrolumab（阿尼鲁单抗/阿伏利尤单抗）：一种I型干扰素受体拮抗剂，其开发反映了人们越来越关注上游阻断先天免疫通路，靶向自身免疫和纤维化的关键驱动因素之一。

贝利尤单抗：一种BAFF抑制剂，在减少B细胞自身反应性方面显示出潜力，这可能为标准免疫抑制提供补充益处，目前正在SSc-ILD中进行研究（NCT05878717）。

MT-7117：一种黑皮质素受体激动剂，通过调节免疫和纤维化通路，代表了另一种新的途径，有可能解决SSc的血管和纤维化并发症（NCT04440592）。

FcRn抑制剂：研究显示可减少致病性IgG自身抗体，以及抗TL1A疗法，靶向促纤维化免疫信号（NCT05270668）。

Nerandomilast与Amlitelimab：Nerandomilast是一种磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，Amlitelimab是一种抗OX40配体（OX40L）单克隆抗体。Nerandomilast和Amlitelimab目前正在CONQUEST平台试验（NCT06195072）中进行评估，这是一项IIb期研究，旨在评估它们在早期活动性SSc-ILD患者中的疗效和安全性。

Avenciguat：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂，II期VITALISScE研究（NCT05559580）旨在评估其对SSc纤维化和血管表现的影响。

泰它西普：一种靶向B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体（APRIL）的重组融合蛋白，正在早期弥漫性皮肤SSc中进行研究（NCT06375005）。

未来临床试验的优先目标