作者：陆雅媛，解放军联勤保障部队第904 医院常州医疗区麻醉科；陈磊，北京大学第三医院麻醉科；董瑞，康复大学青岛医院/青岛市市立医院麻醉手术科

作为人体最复杂的组织器官，大脑具有众多的高级功能(包括学习和记忆)，是神经科学研究的热点与难点。随着研究手段的进步和科研投入的增加，近20 年对大脑的认识取得了长足进步，关于学习记忆的研究也取得了较大进展，但相关机制仍不完全清楚。胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)是较早被发现的一种脑肠肽，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)分布广泛且参与调控多种功能。近年来诸多研究显示，CCK 通过影响神经元和胶质细胞的功能，在学习记忆调控中扮演着重要角色。本文综述了CCK 在学习记忆中的作用及其机制的相关研究进展，旨在为CCK 相关药物的研发与应用提供理论参考。

1.　学习记忆与神经元突触可塑性

学习和记忆是大脑的高级神经功能，对生物适应环境与生存至关重要。学习是指通过感官等获得新知识的过程；记忆是指大脑对所获得的信息进行编码、储存和提取的认知过程。与学习记忆相关的分子机制较多，目前认为神经元突触可塑性在其中发挥着举足轻重的作用。突触可塑性是指神经元形成新的突触和建立新的突触连接的动态变化过程，因此可分为结构和功能的可塑性。结构可塑性包括突触的数量、形态、突触后致密物及面积等的动态变化。其功能可塑性是指突触传递效率的增强或抑制，其主要表现形式为长时程增强(long-termpotentiation， LTP) 和长时程抑制(long-termdepression，LTD)。

Bliss 等发现，谷氨酸可通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDAR)， 在兔海马CA1 区突触后诱导LTP 的产生，促使突触强度发生长期改变，这一结果可解释突触传递效能与学习记忆之间的关系。条件性敲除星形胶质细胞中白细胞介素(interleukin，IL)-33 可通过下调海马CA1 区兴奋性神经元突触的数量，损害野生型成年小鼠的空间学习记忆功能，提示突触数量在维持学习记忆中具有重要作用。因此，突触结构和功能的可塑性均与学习记忆密切相关。

2.　CCK 及其受体分布

CCK 最早被发现的功能是刺激胰腺分泌，此后又被证实兼具收缩胆囊的作用，于1928 年被命名为CCK。作为一种较早被发现的脑肠肽，CCK 广泛分布于CNS 和外周的消化系统。CCK 与CNS 中的多种关键神经递质共存于神经元，包括γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid， GABA)、多巴胺、血清素、血管活性肠肽和内源性大麻素等，提示CCK 分布和参与生理功能的广泛性。CCK 经过剪切可变成多种具有生物活性的长短不一的亚型， 包括CCK4、CCK5、CCK6、CCK8、CCK12、CCK18、CCK39 和CCK58 等多肽。

大分子的CCK 亚型(如CCK33)主要存在于消化系统的黏膜层，而小分子的亚型(如CCK8)主要存在于CNS 的皮质、海马和杏仁核等区域。CCK8 是体内含量较高且具有CCK 所有生物活性的最小单位， 硫酸化的CCK8(sulfated CCK8，CCK8S)作为CCK8 在CNS 中的主要存在形式，具有最强的生物活性。CCK 所有的生物学效应均与其酰胺化的C 端八肽相关。CCK 的表达和释放受多种因素的影响，包括损伤、细胞因子、生长因子、多巴胺和雌激素等。

神经元释放到细胞外间隙的CCK 可通过微透析联合酶联免疫吸附实验进行活体检测，也可取脑片进行离体检测。大鼠皮质突触中的钾离子和钙离子增加后，可使CCK8 的释放量提高2 倍，其机制可能是钾离子引起神经元去极化诱发了钙依赖的CCK 释放。释放到细胞间隙的CCK 可通过其受体作用于下游的信号通路，进而在CNS 中发挥多种功能。CCK 通过与CCK 受体(CCK receptor，CCKR)结合发挥生物学效应，其与受体结合的能力与N 端的长度成正比。CCKR 是G 蛋白偶联受体家族的成员之一，包括CCK1 型受体(CCK1R)和CCK2 型受体(CCK2R)两种亚型。CCK1R 主要分布在外周的胃、胰腺和胆囊等器官，参与调节消化系统的功能，如调控小肠蠕动和胆囊收缩等；而CCK2R 主要分布在CNS 的大脑皮质、海马、杏仁核和伏隔核等脑区，参与调控学习记忆、情绪和疼痛等多种功能。

3.　CCK 及其受体在CNS 中的作用

CNS 主要由各种类型的神经元和胶质细胞构成。已有研究报道，CCK 可通过与神经元表面的受体结合，调控其活性及神经递质的释放；也可与胶质细胞表面的受体结合，调控胶质细胞的激活和细胞因子的释放，间接影响神经元的功能，最终发挥调控CNS 功能的作用。

3.1　CCK 对神经元的影响　

神经元是神经系统的基本结构和功能单位，包括胞体、轴突和树突3 个部分。突触介导神经元之间的信息交流，其结构和功能的完整性对维持神经系统的功能至关重要，而突触可塑性与学习记忆密切相关。既往研究显示，CCK 具有调控海马神经元兴奋性的作用。Wei 等采用CCK8S 干预大鼠海马原代神经元，发现其可提高CCK 阳性神经元的兴奋性。在体实验中，CCK 可通过NMDAR 和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体介导成年大鼠兴奋性突触后的电位形成。此外，大鼠体内外的电生理记录均显示，CCK8S 可诱导海马CA1 区LTP 的形成，而CCK2R 拮抗剂可阻断该作用，提示CCK8S 通过神经元表面的CCK2R 受体发挥调控神经元兴奋性的作用。

除兴奋性神经元外，CCK8S 还可影响海马中间神经元突触的可塑性。如CCK8S 能够促进成年大鼠海马中间神经元的放电频率，以及抑制海马原代细胞中CCK 阳性神经元抑制性突触的传递，起到增强突触可塑性的作用。此外，CCK 还可抑制大鼠脑片CCK 阳性篮状细胞到突触后锥体神经元的抑制性突触后电位的产生，这种效应可被CCK2R 拮抗剂YM022 所阻断。以上研究提示，CCK 可通过CCK2R 调控海马多种类型神经元的突触可塑性。除海马外，大脑新皮质同样在学习记忆中发挥重要作用。

CCK 调控皮质神经元活动的作用也被广泛报道。Gallopin 等发现，在大鼠新皮质输注CCK可持续诱导细胞膜去极化，引起大鼠新皮质锥体神经元动作电位的产生，而CCK2R 拮抗剂LY225910 可阻断神经元去极化和动作电位的产生，提示CCK2R在新皮质中仍是CCK 的主要作用受体。另外一项研究显示，听觉皮质持续输注CCK 可加强大鼠听觉神经元的突触强度。大鼠和豚鼠的在体胞内电生理记录结果提示，配对的听觉刺激和CCK 注射均可增强听觉神经元对听觉刺激的反应；因此，CCK 同样可调控小鼠听觉皮质锥体神经元的突触可塑性，而给予CCK2R 拮抗剂L-365260 或全身敲除CCK 可阻断高频刺激引起的听觉皮质LTP 的产生。

同一研究团队也证实CCK 在成年小鼠听觉皮质LTP 的形成和视觉听觉相关记忆的建立中扮演着重要角色。其他课题组通过大鼠脑片电生理记录证实，CCK8S 可促使体感皮质神经元的去极化，此作用同样可被L-365260 阻断。上述研究提示， CCK 可通过CCK2R 在新皮质中调控锥体神经元的突触可塑性，但CCK能否调控新皮质其他类型的神经元仍不清楚。总之，CCK 可通过CCK2R 增强海马和新皮质中特定类型神经元的突触可塑性，从而在学习记忆的调控中扮演重要角色。

3.2　CCK 对胶质细胞的影响　

小胶质细胞作为脑内的固有免疫细胞，在CNS 中发挥着重要作用。在炎症或其他因素刺激下，小胶质细胞过度激活，产生的细胞因子可导致神经元损伤、血脑屏障(blood brain barrier，BBB)破坏、外周粒细胞向中枢迁移等病理改变。此外，过度激活的小胶质细胞生理功能也发生改变，如突触修剪功能异常，进而可引起CNS 疾病。腹腔注射甲基苯丙胺在引起小鼠持续行为敏化的同时，还可增高海马和前额叶皮质中CCK mRNA 的表达水平，而腹腔注射CCK8 可通过小胶质细胞表面的CCK2R 抑制甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞激活及肿瘤坏死因子- α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)等炎性因子的释放。

本课题组前期研究显示，在术后神经认知功能恢复延迟(delayed neurocognitive recovery，dNCR)的老龄小鼠模型中，dNCR 小鼠海马中CCK 表达减少，腹腔注射CCK8 可抑制麻醉手术诱导的海马小胶质细胞激活。上述研究表明，尽管在不同疾病模型中CCK 存在不同的改变，但应用外源性CCK8 可有效抑制小胶质细胞的激活。星形胶质细胞作为CNS 中占比最多的胶质细胞，在维持CNS 稳态中发挥着重要作用。星形胶质细胞的主要功能是营养神经元和构成BBB，但近年来研究发现其突起可伸入突触间隙，起到直接修剪突触以及通过释放突触形成因子而间接影响突触数量和功能的作用，因此也被称为“第三突触”。

Liddelow 等发现，被脂多糖激活的小胶质细胞可诱导星形胶质细胞向A1 型极化，也被称为反应性星形胶质细胞，而小胶质细胞激活后释放的TNF-α、IL-1α和补体1q 是促使A1 型星形胶质细胞极化的必要因子。Asrican 等发现，激活成年小鼠海马DG 区CCK 能神经元可引起内源性CCK 的释放；CCK 可通过星形胶质细胞介导的谷氨酸信号级联反应，促进放射状胶质样神经干细胞的神经源性增殖；而DG区CCK 释放减少，可引起星形胶质细胞向A1 型极化，抑制放射状胶质样神经干细胞的增殖和神经炎症的发生。

本课题组前期研究显示，腹腔注射CCK8可明显抑制小胶质细胞释放TNF-α、IL-1α和补体1q，从而抑制星形胶质细胞向A1 型极化，最终减轻老龄小鼠术后的学习记忆功能障碍。因此，CCK 除了通过CCK2R 直接抑制星形胶质细胞A1 型极化外，还可能通过抑制小胶质细胞激活间接影响星形胶质细胞的A1 型极化。以上关于CCK 和胶质细胞之间的研究提示，CCK 除直接影响神经元的突触可塑性之外，还可通过激活的小胶质细胞直接损伤突触可塑性，也可通过诱导星形胶质细胞A1 型极化间接损伤突触可塑性。

4.　CCK 及其受体与学习记忆的关系

CCK 及其受体在CNS 中分布广泛，通过调控胶质细胞和神经元功能建立与学习记忆之间的联系。CCK 及其受体在不同动物模型中调控学习记忆的研究进展使得其生理学作用及病理生理学意义得到了进一步阐明。

4.1　生理状态下CCK 及其受体与学习记忆　

学习与记忆是维持机体正常生命活动的重要功能之一，记忆包括获取、存储和提取3 个阶段。诸多研究表明，CCK 在调节恐惧记忆和空间学习记忆中均可发挥重要作用。

恐惧记忆的形成在生物的生存和恐惧相关精神疾病中至关重要，条件恐惧和避暗实验等行为学实验常用于评估啮齿类动物的恐惧记忆。Feng 等采用光化学遗传学手段激活小鼠内嗅皮质神经元，可引起内嗅皮质投射到外侧杏仁核的神经元末梢释放CCK，增强外侧杏仁核突触的可塑性及神经元的反应，进而加强小鼠的恐惧记忆。CCK 完全敲除的成年小鼠表现出恐惧记忆形成障碍，而阻断内源性CCK 释放可导致恐惧记忆的消退。

Huston 等和Belcheva 等发现，补充外源性CCK 可促进小鼠恐惧记忆的巩固和提取，同时还能抑制恐惧记忆的消退。注射外源性CCK 与激活CCK2R 具有相同的增强恐惧记忆的效果。采用基因干预手段使海马和杏仁核中的CCK2R 过表达可增强小鼠恐惧记忆的形成， 而拮抗CCK2R 具有相反的作用。

关于CCK1R 在恐惧记忆中的作用研究较少，有研究发现， CCK1R 敲除小鼠表现为恐惧记忆增强，与CCK2R 的作用相反，提示在后续研究中使用CCKR 拮抗或激动剂时应选择高特异性的药物进行机制探索。空间学习记忆可定义为对物体或特定路径的组织能力，如识别、编码、存储和提取空间信息。水迷宫、T 迷宫、Y 迷宫和八臂迷宫等常被用来评估啮齿类动物空间学习记忆能力的变化。

既往研究显示，腹腔注射CCK8S 能够改善老龄大鼠的空间学习记忆，CCK 敲除的成年小鼠则表现为学习记忆功能减退。相较于青年大鼠，老龄大鼠表现为空间学习记忆能力下降并伴有海马CCK 阳性神经元数量减少，海马注射脑源性神经营养因子可上调海马CCK 阳性神经元数量，改善老龄大鼠的学习记忆功能。CCK 阳性神经元可释放CCK 至细胞间隙，与不同类型的细胞表面受体结合后发挥作用。

上述研究提示，动物模型中CCK 减少可能是CCK 阳性神经元数量减少导致的，直接补充外源性CCK 或提高CCK 阳性神经元数量均可起到改善学习记忆的作用。而在成年大鼠中， 腹腔或背侧海马CA1 区注射CCK2R 激动剂BC264 均可改善大鼠在Y 迷宫中的表现，而CCK2R 拮抗剂L-365260 预处理可阻断BC264的作用，但CCK1R 拮抗剂对大鼠在Y 迷宫检测中有关空间学习记忆的行为无明显影响。另一项使用水迷宫检测空间学习记忆的研究显示，CCK1R 敲除的成年大鼠表现为学习记忆功能障碍。两项实验结果的差异性提示，不同行为学范式可能存在检测敏感度的差异，且CCK1R 在空间学习记忆中的作用有待进一步研究与验证。

4.2　病理状态下CCK 及其受体与学习记忆　

神经退行性疾病是指脑或脊髓神经元逐步发生难以逆转的损伤，造成神经功能障碍，包括但不限于意识障碍、认知障碍、感觉障碍、视觉听觉障碍和运动障碍。常见的CNS 退行性疾病有阿尔茨海默病(Alzheimer's disease， AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。一项纳入287 例受试者的研究显示，患者脑脊液中CCK 含量越高则记忆相关评分越高，而后扣带皮质、海马旁回和内侧前额叶皮质中灰质体积越大，罹患轻度认知功能障碍或AD 的可能性越低。

在APP/PS1 双转基因AD 小鼠模型中，生物信息学分析与结果验证显示，AD 小鼠海马CCK 含量下降，抗富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo受体作用蛋白抗体可通过富集表达CCK 的GABA 中间能神经元，改善AD 小鼠的认知功能障碍，这可能与CCK-GABA 中间能神经元释放CCK 有关。PD 患者可伴有认知功能障碍。临床证据显示，鼻内单次给予CCK 可能通过影响GABA 能神经递质传递，改善PD 患者的认知水平。在PD 小鼠模型中，连续14 d 腹腔注射CCK 可抑制黑质致密部的炎症反应和线粒体损伤，改善PD 小鼠的运动和探索活动能力，但未观察其对学习记忆的影响。

除CNS 退行性疾病外，脑创伤、脑肿瘤、脓毒症、麻醉手术和药物等应激均可导致学习记忆的损伤。脑室内连续7 d 输注CCK8 可显著改善东莨菪碱所致的大鼠学习记忆损伤。在皮质损伤小鼠模型中，腹腔注射CCK8 可明显减轻小鼠的记忆损伤，其作用依赖于终纹的完整性。CCK8 腹腔注射同样可缓解吗啡引起的小鼠学习记忆损伤，其机制可能与上调海马CA1 区树突棘的密度有关。

麻醉手术可导致老龄小鼠发生dNCR 并伴随海马CCK8含量下降，而术后每天腹腔注射CCK8 可明显缓解空间学习记忆和恐惧记忆的损伤，其机制可能与抑制胶质细胞过度激活有关。但在慢性压力大鼠模型中，海马和前额叶皮质中CCK 含量增加，腹腔注射CCK8 可缓解慢性压力应激引起的大鼠学习记忆损伤。两种模型出现的CCK 含量变化趋势相反的现象，可能与模型不同有关。慢性压力应激相对于麻醉手术来说是一个慢性的过程，推测机体可能出现代偿性的CCK 增加。

综上所述，CCK 在生理和病理状态下均能有效提高或改善啮齿类动物的学习记忆功能，其作用受体主要为CCK2R。

5.　CCK 及其受体与其他CNS 功能的关系

CCK 还参与调控CNS 的其他功能，如焦虑、摄食、睡眠觉醒、生理发育和伤害感受等，而焦虑抑郁和睡眠紊乱等与学习记忆损伤密切相关。CCK 因其在焦虑、精神分裂症和癫痫等中的作用而受到了广泛关注。CCK 可通过CCK2R 引起大鼠基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)GABA 能神经元兴奋性增加，参与调控焦虑和恐惧情绪的产生。特异性敲除小鼠BLA 中的CCK 具有抗焦虑和抗抑郁作用。

临床研究显示，CCK 静脉注射可诱导健康志愿者的恐慌发作，而患有恐慌发作倾向的患者在静脉注射CCK 后变得更加敏感，其机制可能与CCK 作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，进而增加促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放有关。因此，CCK 也被认为是一种致焦虑剂。众多研究显示，CCK 与睡眠觉醒关系密切。腹腔注射CCK 能够增加大鼠的非快速动眼睡眠，CCK8S 可通过CCK1R 和非选择性阳离子通道直接激活下丘脑的促食欲素神经元，而促食欲素神经元在调控睡眠觉醒中扮演着重要角色。以上研究结果提示，促食欲素神经元可能是研究CCK 在睡眠觉醒中作用的关键靶点。此外，CCK 可诱发大鼠丘脑网状神经元去极化，提示其在丘脑节律调节中也具有潜在的重要作用。

来源：陆雅媛,陈磊,董瑞.中枢神经系统胆囊收缩素调控学习记忆功能的研究进展[J].解放军医学杂志,2025,50(07):897-904.