前言
2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）将于10月17日至21日在德国柏林召开，届时ESMO将公布众多前沿科研成果，共同促进临床肿瘤学的发展与进步。目前部分入选摘要已公布，我们整理了泌尿系统肿瘤领域前沿进展，以飨读者。
2383O
卡匹色替（capi） + 阿比特龙 （abi） 对比安慰剂 （pbo）+阿比特龙在 PTEN 缺陷的新发转移性激素敏感性前列腺癌 （mHSPC） 患者中的 III 期研究：CAPItello-281
背景
在激素敏感性前列腺癌（HSPC）中，PTEN缺陷会导致PI3K/AKT和雄激素受体（AR）信号通路失调，从而降低AR通路抑制治疗的获益，并加速疾病进展。因此，PTEN缺陷的mHSPC患者亟需靶向治疗方案。CAPItello-281（NCT04493853）是一项随机、双盲的III期研究，旨在评估卡匹色替（capi）联合阿比特龙（abi）在PTEN缺陷的新诊断mHSPC患者中的疗效。
方法
入组患者需≥18岁，存在PTEN缺陷（定义为免疫组化中≥90%的活性肿瘤细胞无特异性胞质染色），ECOG评分为0-1。患者按1:1比例分配到capi或安慰剂组，加用abi + 泼尼松/强的松龙及ADT治疗。主要终点为研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），关键次要终点为总生存期（OS）。研究还在更严格的PTEN缺陷截断值亚组中进行了事后探索性rPFS分析。
结果
共1012例患者接受capi + abi（n=507）或pbo + abi（n=505）。两组间总体基线平衡。与pbo + abi相比，capi + abi组的rPFS显著改善（HR 0.81，P=0.034；见表）。在更高的PTEN缺陷截断值亚组（≥95%，n=814 至100%，n=331）中，rPFS HR范围为0.75至0.68。中期OS分析显示capi + abi组有获益趋势。因不良事件停药的比例为capi组18.3% vs pbo组4.8%（abi停药比例分别为9.5% vs 5.4%）。
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NC, not calculable.
给药方案：capi 400 mg每日两次，每周服用4天停用3天；abi 1000 mg每日一次；泼尼松/强的松龙5 mg每日一次。19%和55%的患者分别为伴有/不伴有内脏转移的高肿瘤负荷，25%为低肿瘤负荷。
数据截止时间：2024年10月7日。
结论
CAPItello-281研究达到了其主要终点，capi + abi在PTEN缺陷的新诊断mHSPC患者中显著改善rPFS。随着PTEN缺陷标准的提高，获益进一步增强。该方案的安全性与capi和abi已知安全性特征基本一致。capi联合abi有望成为针对这一预后不良且存在巨大未满足医疗需求人群的首个靶向治疗方案。
3069MO
NIAGARA试验中围手术期使用度伐利尤单抗（D药）联合新辅助化疗（NAC）治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的健康相关生活质量（HRQoL）结果
背景
在Ⅲ期NIAGARA试验（NCT03732677）中，与仅接受NAC联合根治性膀胱切除术（RC）相比，围手术期采用D药+ NAC+ RC治疗的MIBC患者，其无事件生存期（EFS）和OS均显示了显著的统计学意义和临床意义的改善，病理完全缓解（pCR）率的数值也有所提高。在此，我们报告HRQoL的研究结果。
方法
对于计划接受RC、符合顺铂使用条件的MIBC患者（cT2-T4aN0/1M0），按以1:1的比例随机分为两组：D组：接受4个周期的新辅助D药（1500 mg静脉注射，每3周一次）+ NAC（顺铂 + 吉西他滨静脉注射，每3周一次），随后进行RC，接着再进行8个周期的辅助D药单药治疗（1500 mg静脉注射，每4周一次）；对照组（C组）：仅接受NAC，随后直接进行RC。HRQoL作为次要终点，采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）30项生活质量问卷（QLQ-C30）进行评估。预先设定的重点评估子量表包括：总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、躯体功能、疲劳和疼痛。研究评估了基线变化（CFB）和至明确恶化时间（TTDD）。此外，采用欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）的视觉模拟评分（VAS）评估的HRQoL，并作为探索性终点。
结果
两组中QLQ-C30问卷在基线时的完成率均≥82%。且两组的基线平均得分相近。对于预先设定的子量表，患者在接受辅助治疗前出现了具有临床意义的恶化（评分变化≥10分），随后在辅助治疗阶段恢复至基线水平，且D组与C组之间的CFB无显著差异（见表）。观察到D组的TTDD有延长的趋势（见表）。EQ-5D-5L VAS在基线时的完成率在两组中均≥78%。VAS的基线变化情况与QLQ-C30相似，且两组间无显著差异。
结论
在接受NAC联合RC的基础上，加用围手术期D药治疗，可为患者带来具有临床意义的EFS和OS获益，且不会对患者报告的健康相关生活质量造成负面影响，这进一步支持了将该方案作为MIBC的一种新疗法。
2384MO
Ⅰ/Ⅱ期 PETRANHA 研究的首次中期疗效分析：Saruparib联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）用于转移性前列腺癌（mPC）患者
背景
PARP 抑制剂（PARPi）联合 ARPI 已成为部分转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的既定治疗方案。Saruparib（AZD5305）是一种选择性 PARP1 抑制剂，相较于非选择性 PARPi，具有潜在的安全性与疗效优势。本次大会将报道 PETRANHA 研究在转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）及 mCRPC 患者中的最新安全性数据及首次疗效分析结果。
方法
患者按研究者选择接受以下方案，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件（AE）：Saruparib 60 mg 每日一次（QD）联合恩扎卢胺 160 mg QD（第1组）；阿比特龙 1000 mg QD 联合泼尼松 5 mg 每日一次或每日两次（BID；第2组）；或达罗他胺 600 mg BID（第3组）。主要研究终点为安全性与耐受性；次要终点包括疗效。第4组（联合阿帕他胺 240 mg QD）仍处于剂量爬坡阶段，未纳入本次分析。
结果
截至2024年10月28日，共纳入77例患者（第一组，n=18；第二组，n=23；第三组，n=36）。其中 mHSPC27 例（35%），mCRPC 50 例（65%；既往使用过ARPI患者 n=19；既往未使用过ARPI患者 n=31）；有16例（20.8%）患者携带同源重组修复突变（HRRm）。在所有患者中，Saruparib 的中位暴露时长为 12.8 个月（范围：0.2–28.2），因 AE 停用 Saruparib 的比例为 10.4%（8/77；其他安全性结果见下表）。前列腺特异性抗原（PSA）较基线降低 >90%/PSA不可检出（<0.2 ng/mL）的比例分别为：mHSPC患者：100%/83.3%，既往使用过ARPI的mCRPC患者 5.6%/5.3%，既往未使用过ARPI的mCRPC患者 53.3%/29.0%。客观缓解率（ORR）为：mHSPC患者 88.5%（23/26），既往使用过ARPI的mCRPC患者 25%（2/8），既往未使用过ARPI的mCRPC患者 73.3%（11/15）。探索性分析显示，无论患者是否携带HRRm，均可观察到PSA应答。
结论
Saruparib联合ARPI在mHSPC及既往未使用过ARPI的mCRPC 患者中显示出良好的安全性和初步疗效。EvoPAR-01是一项正在进行的3期研究，评估该联合治疗在mHSPC中的应用。
2456P
奥拉帕利联合阿比特龙治疗携带HRR突变的mHSPC患者
背景
奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在mCRPC患者中显著延长了rPFS，但关于这种联合疗法对mHSPC的影响，尤其是在携带HRR基因突变的患者中，目前知之甚少。
方法
本研究是一项前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究，探索奥拉帕利联合阿比特龙在携带至少一个HRRm的mHSPC患者中的疗效。HRRm状态通过肿瘤组织-NGS检测确定。患者接受奥拉帕利300mg 每日两次，阿比特龙1000mg 每日一次，以及泼尼松5mg 每日一次。入组前不允许使用过新型内分泌药物（NHA）治疗。主要终点是根据PCWG3 RECIST 1.1标准经研究者评估的1年rPFS率。次要终点包括rPFS、前列腺特异性抗原（PSA）反应率、PSA-PFS、ORR和安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov登记，编号为NCT05167175。
结果
本研究共纳入30名患者接受联合治疗，共携带7种HRR突变。所有患者均为初诊mHSPC，其中30%（n=9）为低瘤负荷，70%（n=21）为高瘤负荷。中位随访时间为19.0个月。1年rPFS率为77.7%（95%CI：63.4%-95.3%）。所有患者均达到PSA50反应。13例患者存在可测量病灶，ORR为84.6%（n=11）。其中1例患者达到完全缓解，10例患者达到部分缓解，2例患者出现疾病进展。本研究未发生5级不良事件。治疗耐受性良好，8例患者（26.6%）出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。常见的TRAE为贫血。
结论
奥拉帕利联合阿比特龙在携带HRR突变的mHSPC患者中具有良好的疗效和可控的安全性。需要在更大规模的研究中进一步验证这种治疗方案的临床益处。
3072MO
德达博妥单抗 (Dato-DXd) 联合rilvegostomig (rilve) 治疗局晚期或转移性尿路上皮癌（a/mUC）患者的疗效：2期TROPION-PanTumor03研究结果
背景
TROPION - PanTumor03（NCT05489211）是一项Ⅱ期、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估Dato - DXd（一种靶向TROP2的抗体药物偶联物）单药或联合治疗多种肿瘤的疗效。本次我们报告了Dato-DXd 联合rilve治疗a/mUC患者的研究结果，其中rilve是一种 Fc 段修饰型抗 PD-1/TIGIT 双特异性抗体（其抗 TIGIT 成分源自 COM902，由 Compugen 公司研发）。
方法
本研究纳入了经组织学证实的不可切除的a/mUC患者，分为两组：一线治疗（1L）组，即在a/mUC治疗阶段未接受过全身治疗（允许新辅助或辅助含铂治疗后＞12个月出现疾病进展），且不适合接受基于顺铂化疗的患者；二线治疗（2L）组，指既往在a/mUC阶段接受过含铂化疗，或新辅助或辅助含铂治疗12个月内出现疾病进展的患者。所有患者均接受Dato-DXd （6 mg/kg静脉注射，每3周一次）联合rilve治疗。主要研究终点为确认的ORR以及安全性/耐受性。次要研究终点包括PFS、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。
结果
截至数据截止日期（2025年2月17日），1L组和2L治疗组中分别有22例和18例患者接受了Dato-DXd联合rilve治疗。患者中位年龄分别为71岁（1L组）和66岁（2L组）。中位随访时间：1L组为6.7个月（2.6-15.3个月）；2L组为6.9个月（4.1-13.6个月）。在1L组中，ORR为68.2%（95%CI：45.1，86.1）；12周时DCR为95.5%（80%CI：83.4，99.5）；中位DoR和PFS均未达到（NR）。在2L组中，确认的ORR为33.3%（95%CI：13.3，59.0）；12周时DCR为83.3%（80%CI：66.6，93.7）；中位DoR未达到（NR）；中位PFS为12.5个月（95%CI：6.1，NR）。安全性总结见表。
结论
Dato-DXd联合rilve在a/mUC患者中展现出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。
2391P
LuPARP：177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) 联合奥拉帕利治疗mCRPC患者的I期试验
背景
LuPSMA 是一种放射性配体(RLT)疗法，在VISION试验中，该疗法改善了mCRPC的rPFS（中位8.7个月）和OS（中位15.3个月）。临床前研究支持使用强效PARP抑制剂（例如奥拉帕利）作为放射增敏剂来增强RLT活性。LuPARP 评估了LuPSMA与奥拉帕利联合使用的安全性和初步疗效。
方法
LuPARP是一项1期临床试验，采用3+3剂量递增方案，随后进行剂量扩展。研究纳入了PSMA高表达（SUVmax≥15）且无FDG+/PSMA-位点不重合的mCRPC患者。所有患者每6周接受一次LuPSMA 7.4 GBq治疗，最多6个周期。奥拉帕利的给药剂量分为10个剂量水平(DL)：DL1-6：50毫克-300毫克，每日给药第2至15天；DL7：200毫克，每日给药第-4至14天；DL8：300毫克，每日给药第-4至14天；DL9：300毫克，每日给药第-4至18天；DL10：300毫克，每日给药第-4至42天）。主要终点是安全性和剂量限制性毒性(DLT)。关键次要终点是 rPFS、PSA 反应率 (PSA50-RR)、PSA-PFS、ORR和 OS。
结果
2019年9月至2023年11月期间，共入组48例患者；中位年龄70岁，所有患者均接受过既往ARPI治疗，98%的患者接受过既往多西他赛治疗。无剂量限制性内分泌治疗（DLT）。基于安全性和有效性的综合考虑，DL9（n=22）被确定为II期推荐剂量（RP2D）。在DL9治疗剂量下，治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）包括1-2级（G）口干症（77%）、恶心（64%）、中性粒细胞减少症（59%）、疲劳（55%）、贫血（41%）、便秘（23%）和呕吐（14%）。4例患者出现3-4级血液学TRAE：2例G3血小板减少症、1例G3贫血+血小板减少症和1例G4血小板减少症。在DL9期，PSA50-RR为68%（15/22），PSA90-RR为55%（12/22）。DL9期患者中位随访时间为17个月，中位rPFS为13.3个月（95% CI：5.7, 14.8），中位OS未达到。在Day-4期队列（DL7-9，n=29）中位随访时间为19个月，中位OS为33.5个月（95% CI：33.5，NE）。在DL9期，12个月PSA-PFS、rPFS和OS率分别为50%（95% CI：30-67）、52%（95% CI：32-69）和93%（95% CI：74-98）。在 DL9中具有 RECIST 可测量病灶的8名患者中，有7名（88%）出现部分缓解。
结论
LuPSMA与间歇性奥拉帕利给药的组合是安全的，并且具有良好的疗效。
2463P
TRITON3 研究中接受医生选择的治疗方案后进展并交叉至卢卡帕利组在携带BRCA突变的mCRPC患者的疗效与安全性分析
背景
在TRITON3研究中，与医生选择的方案（PC治疗方案：多西他赛[DOCE]或雄激素受体通路抑制剂[ARPI]）相比，卢卡帕利（RUCA）显著改善了携带BRCA突变且未使用过化疗的mCRPC患者的rPFS。本次大会报告了在PC治疗进展后交叉（XO）至RUCA治疗组患者（占患者总数的76%）的探索性分析结果。
方法
患者按2:1随机分配接受RUCA 600mg 每日两次，或PC治疗（DOCE或ARPI）。在确认影像学进展（PD）后，允许患者从PC治疗组交叉至RUCA组继续治疗。交叉至RUCA组治疗的患者由研究者评估其PFS和可测量病灶的ORR。对交叉患者的分析均为探索性分析。本研究也报告了交叉患者出现的治疗相关不良事件（TEAEs）。
结果
在PC治疗组携带BRCA突变的101名患者中，有70名符合交叉治疗的条件，其中53名交叉至RUCA组继续治疗。在交叉的患者中，31名具有可测量病灶并评估了疗效反应。PC治疗（DOCE或ARPI）以及随后交叉至RUCA治疗的中位PFS和ORR见下表。初始接受DOCE治疗的患者ORR为35%，与随后交叉至RUCA治疗的ORR（33%）相似。而初始接受ARPI治疗的患者ORR为9%，随后交叉至RUCA治疗的ORR为46%。在交叉治疗中，患者对RUCA的反应持续时间中位数：在初始接受DOCE治疗进展后接受RUCA治疗的患者中为5.4个月，而初始接受ARPI治疗的患者尚未达到。总体而言，RUCA的安全性特征与之前保持一致。
结论
这些探索性分析表明，在TRITON3研究中，携带BRCA突变的mCRPC患者在接受至少一种ARPI治疗并在第二种ARPI或DOCE治疗进展后，仍然对RUCA治疗有反应。大约40%的患者在交叉至RUCA组治疗时有反应；RUCA的安全性保持一致。这些数据补充了TRITON3的数据，表明RUCA在早期和后续治疗线中均具有一定的疗效。
2385MO
JNJ-78278343 （pasritamig） 治疗mCRPC的首次人体 （FIH） 试验中 T 细胞表型及其与临床疗效关联的转化分析
背景
Pasritamig是一种首创的双特异性T细胞连接抗体，可同时结合CD3和前列腺癌中特异性高表达的蛋白KLK2。在mCRPC的FIH试验（NCT04898634）中，Pasritamig表现出较低的细胞因子释放综合征（CRS）发生率和令人鼓舞的疗效。本研究进行了转化分析，以验证其作用机制并支持RP2D的确定。
方法
共有178例患者接受Pasritamig治疗，采用阶梯式剂量递增方案，包括皮下注射（SC）0.5–2000 mg，每周一次（QW）或每3周一次（Q3W）；或静脉注射（IV）150–900 mg，每3周（Q3W）或每6周（Q6W）一次。共采集45份肿瘤活检样本（包括存档样本、基线新鲜样本及治疗后6–8周样本）用于分析KLK2表达、免疫浸润及功能状态。从34例患者中采集外周血单核细胞（PBMCs）：首次达到目标剂量后24–72小时采样，在前4个治疗周期内多次采样，之后在治疗期间每3个月采样一次，最长随访1年。分析对象包括接受800 mg皮下注射（SC）或300 mg静脉注射（IV）（Q3W或Q6W）且有或无PSA50反应的患者。通过流式细胞术结合机器学习方法，分析与激活诱导性细胞死亡（AICD）或T细胞衰竭相关的免疫表型。
结果
多数存档样本（30/31）、基线新鲜样本（3/4）及治疗后样本（8/10）均显示较高的KLK2表达；在治疗后样本中，有5/7例观察到CD8 T细胞浸润。与QW或Q3W组相比，采用Q6W静脉给药的Pasritamig组可更好地维持具有可重编程能力的祖细胞样CD8 T细胞亚群，并在PBMCs（n=186）中表现出较低的凋亡标志物活化型Caspase-3和γH2AX表达，提示AICD减少、终末T细胞衰竭减轻，与更好的临床疗效相关。在无监督亚群分析中发现，无论剂量如何，较高比例的可重编程祖细胞样T细胞与34例患者中PSA50反应呈正相关。
结论
外周血和肿瘤浸润T细胞的生物标志物分析结果支持Pasritamig的作用机制，并验证了RP2D。具有较高比例可重编程祖细胞样T细胞的患者更有可能获得PSA50反应。
2450P
雄激素受体 (AR) PROTAC 降解剂 QLH12016 在多线治疗后的mCRPC患者中的 I 期研究：安全性、耐受性和抗肿瘤活性
背景
mCRPC 患者因对抗雄激素治疗产生耐药而可选治疗有限，预后较差。QLH12016 是一种口服PROTAC蛋白降解剂，靶向雄激素受体(AR)，可能更有效、更深层次地抑制雄激素受体信号传导。本研究介绍了一项正在进行的QLH12016治疗既往经多线治疗的 mCRPC 患者的Ⅰ期开放标签研究结果。
方法
纳入标准：mCRPC患者，在接受≥1种新型激素类药物和≥1种紫杉烷类化疗后出现进展（除非存在医学禁忌症、无法耐受或拒绝），且正在接受雄激素剥夺治疗，无论配体结合结构域(LBD)状态如何。患者每日一次(QD)口服QLH12016，直至疾病进展(PD)、出现无法耐受的毒性或其他停药事件。DLT观察期为QLH12016首次给药后35天。主要终点为DLT和MTD/RP2D。
结果
截至2025年2月14日，共入组36例患者，并接受每日一次100至1200毫克QLH12016治疗。所有患者均患有转移性疾病，28%患有内脏疾病（肺癌11.1%；肝脏2.8%）。69.4%为LBD野生型，30.6%携带LBD突变（包括L702H）。未观察到DLT。33例（91.7%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE）（Gr≥3，n=14，38.9%）。最常见的TRAE为贫血（n=23，63.9%）、乏力（n=17，47.2%）和体重下降（n=15，41.7%）。未观察到Gr≥3治疗相关的胃肠道AE，Gr≥3治疗相关的血液学AE也并不常见（贫血5.6%；中性粒细胞减少，2.8%）。无论LBD状态如何，QLH12016均显示出良好的疗效：所有患者、600 mg 剂量组（n=13）和 900 mg 剂量组（n=10）患者的中位rPFS分别为7.4个月（95% CI，3.7-9.4）、9.0个月（1.9-NE）和 NR（1.7-NE）。
结论
QLH12016安全性与耐受性良好，且胃肠道和血液学安全性良好，研究相关结果支持其作为单药治疗和联合治疗晚期前列腺癌的潜在治疗选择。无论LBD状态如何，QLH12016在mCRPC中均表现出良好的临床活性，值得进一步开展临床试验。
2504P
FTX-6274，一种EED抑制剂，在CRPC中显示出强效的抗肿瘤活性
背景
胚胎外胚层发育蛋白（EED）是多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的核心亚基之一，该复合物组蛋白H3K27me3甲基转移酶活性在调控基因表达中发挥重要作用。EED 对 H3K27me3 的识别对于体外PRC2 的激活以及抑制染色质中传播 H3K27 甲基化以实现基因沉默至关重要。PRC2 的失调与转移性前列腺癌在内的实体肿瘤的发生发展及不良预后相关。前列腺癌细胞的生长和增殖高度依赖于AR信号通路，并且会对雄激素剥夺治疗产生抗药性，从而导致出现CRPC。
方法
FTX-6274 是一种口服生物可利用性高、选择性强且效果显著（0.3 nM Kd）的 EED 小分子抑制剂，其跨物种药代动力学表现优异，外排毒性低，药物相互作用风险也较低。本研究全面评估了 FTX-6274 在CRPC细胞系及多种肿瘤异种移植模型中的潜力。通过检测 FTX-6274 处理后的肿瘤细胞中 PRC2 介导H3K27me3的影响变化，确证了其对靶点的结合作用。
结果
在 Karpas-422 DLBCL 异种移植模型（一种 PRC2 激活突变模型）中给予 FTX-6274后显示肿瘤缩小。在该模型中，通过 H3K27me3 水平证实了靶点结合作用。在 AR 突变、AR 阳性、ARv7、ARPI耐药及 ARPI 敏感的一系列CRPC细胞系中，FTX-6274 均表现出强效的生长抑制作用，而在 AR 阴性细胞系中未见此效果。在 AR 阳性的前列腺癌小鼠异种移植模型中，FTX-6274 相较于 EZH2 抑制剂 mevrometostat 展现出更为显著的肿瘤生长抑制作用。
结论
以上研究结果表明，使用 FTX-6274 抑制 EED 在体外及异种移植细胞模型中对CRPC的治疗均具有显著益处。此外研究结果表明，FTX-6274 有望与ARPI联合应用，进一步提高CRPC的治疗效果。
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