作者：中国人民解放军陆军军医大学士官学校附属医院骨科     郁鹏

骨关节炎和类风湿关节炎是临床上常见的关节炎症性疾病，也是慢性关节疼痛的主要原因，其特征是炎症关节疼痛、肿胀和僵硬。临床上对于骨关节炎及类风湿关节炎的发病机制、诊断和治疗方法的研究均有一定进展，但是患者的疼痛症状仍难以得到长期缓解。随着对淋巴系统研究的日益加深，有学者发现淋巴系统功能在骨关节炎及类风湿关节炎的发生发展中起着关键作用。笔者总结了淋巴系统在骨关节炎及类风湿关节炎发生发展中的作用和调控机制，阐述淋巴系统作为骨关节炎及类风湿关节炎潜在的临床诊断生物标志物及其提供靶向治疗的应用进展，报道如下。

淋巴系统概述

淋巴系统的结构和功能      淋巴系统由分布于血管系统附近的内皮血管网组成，该网络起源于身体外周的毛细淋巴管，然后汇聚于集合淋巴管，最后通过右淋巴导管和胸导管将淋巴液引流到静脉系统，在维持体液稳态、免疫细胞传播和脂质吸收方面发挥着重要作用。淋巴系统始于毛细淋巴管，分布广泛，几乎遍布全身所有组织和器官。毛细淋巴管由单层淋巴管内皮细胞（LECs）组成，无基底膜和外周细胞，内皮细胞之间呈叠瓦状连接，即一个内皮细胞的边缘与其相邻的内皮细胞重叠，这种连接像活瓣一样向细胞内腔开放，形成一个单向活瓣门结构。内皮细胞外有纤维细丝连接于周围组织，细丝使毛细淋巴管在组织间液压力升高时处于牵拉或扩张状态。这些结构让毛细淋巴管具有高度渗透性，能够让蛋白质、脂类等大分子物质顺利通过，同时确保淋巴液单向流动。毛细淋巴管继续走行汇聚成较大的淋巴管，淋巴管的管壁中包含淋巴肌细胞、淋巴管内皮细胞和一些结缔组织，而淋巴肌细胞包含平滑肌和横纹肌，因此淋巴管具有强烈的节律性收缩特点。淋巴管收缩产生的动力促使淋巴液流动，受到细胞内钙离子及收缩蛋白的调控。当淋巴肌细胞的起搏点产生动作电位后，电压依赖型钙离子通道开放使细胞外的钙离子进入淋巴肌细胞，随后钙离子与收缩蛋白结合引发肌肉收缩，此过程主要受细胞因子介导的一氧化氮调节，淋巴液继续流动会经过淋巴结的过滤，最终汇入淋巴导管并返回血液循环中。

淋巴管在炎症状态下的病理变化     现阶段证据表明炎症与淋巴管的生成及功能有着密切关系。对于LECs而言，炎症状态下的巨噬细胞会促进LECs内炎症因子表达，从而调控淋巴管的生成。在炎症状态下，LECs的细胞间粘附分子1的表达增加，诱导LECs的局部趋化因子CCL21表达。此外，T细胞除了具有延长炎症的功能外，还可与巨噬细胞合作，通过释放血管内皮生长因子C型抗体（VEGF-C）间接调节淋巴管生成。以上研究揭示了LECs与免疫细胞之间复杂的相互作用和调节通路。在炎症状态下诱导型一氧化氮合酶会减少淋巴管对淋巴液的反应，而淋巴肌细胞、巨噬细胞等是诱导型一氧化氮合酶的主要来源，过量的诱导型一氧化氮合酶会产生大量一氧化氮，从而抑制淋巴肌细胞收缩，过量一氧化氮还可能抑制基质合成及促进其降解来加重炎症反应。

骨关节炎及类风湿关节炎患者体内的淋巴管

膝关节内的淋巴管分布     骨关节炎及类风湿关节炎多发生于膝关节，于是笔者着重检索了淋巴管在膝关节内的分布情况。Wilkinson等首先通过双重免疫组织化学染色法证实了人滑膜组织中淋巴管的存在，并且在深静脉附近观察到淋巴管。Fujiwara等通过酶组织化学检测方法发现膝关节内的淋巴管密集分布于髌上囊和髌下脂肪垫的内外侧。Shi等利用双重免疫荧光染色法及数字成像技术对淋巴管进行了鉴定和分析，发现淋巴管分布在膝关节周围软组织中，主要位于正常膝关节囊、周围韧带、脂肪垫、肌肉和髌腱区域。Melrose等通过标记淋巴管内皮细胞透明质酸受体1（LYVE-1），在12周龄和14周龄的人类胎儿膝关节组织中定位到了淋巴管，并在股骨和胫骨平台周围的结缔组织中观察到了大量淋巴管。此外，Xu等采用血管内皮细胞标志物（CD34、CD31等）的抗体染色淋巴管，免疫组织化学染色发现正常和病变的滑膜组织中均存在淋巴管，特别是类风湿关节炎患者中水肿和炎症细胞增多的部位。总之，淋巴管分布于正常关节和关节炎周围的结缔组织中，特别是在滑膜组织中。

骨关节炎患者体内的淋巴管    骨关节炎是一种常见的关节疾病，病理过程复杂，通常认为与炎症反应密切相关，而关节周围的淋巴系统也参与了骨关节炎的发病过程。研究发现早期骨关节炎患者的关节滑膜组织中存在大量淋巴管及炎症细胞因子，包括白细胞介素1、肿瘤坏死因子α（TNF-α），提示淋巴组织很可能在骨关节炎的炎症反应过程中发挥潜在作用。有学者进一步研究发现，一些重度骨关节炎患者的尸体切片显示其膝关节周围淋巴管密度及LECs的大小低于正常关节，表明骨关节炎后期炎症关节周围淋巴管数量减少，功能受损，导致关节炎症加重。另一项临床研究结果显示，骨关节炎患者的膝关节MRI图像中腘窝淋巴结的数量、大小与骨关节炎严重程度不成正相关。以上研究表明，淋巴系统的结构及功能在骨关节炎发展的不同阶段有着不同的形态及变化。为进一步明确淋巴系统在骨关节炎不同发展阶段的具体作用，学者们进行了大量基础研究。Shi等通过半月板损伤方式构建小鼠骨关节炎模型，在模型建立12周后（模拟骨关节炎早期阶段），病理切片显示关节周围毛细淋巴管数量增加，这有利于增加淋巴回流，促进早期炎症缓解；在骨关节炎发展后期，小鼠关节周围的毛细淋巴管数量显著减少，淋巴泵功能受损，炎症细胞因子大量聚集，上述结果表明骨关节炎早期的淋巴管数量及淋巴引流功能增加，在后期则降低。为进一步研究淋巴管与骨关节炎进程的相关性，有学者在重度骨关节炎小鼠中应用VEGF-C促进淋巴管生成，成功观察到了关节组织损伤减少。

关于小鼠骨关节炎模型的研究显示，巨噬细胞深入参与了关节炎症的发展过程，其中多是通过与淋巴系统相互作用而影响这一过程。在小鼠骨关节炎模型的早期阶段能够在关节周围观察到巨噬细胞在滑膜淋巴管附近聚集，而在滑膜组织被炎症细胞充分浸润后，巨噬细胞则通过调控LECs破坏滑膜的淋巴引流过程。进一步研究发现，泛素蛋白连接酶（Itch）能够抑制巨噬细胞释放白细胞介素1，当小鼠体内Itch完全清除后，巨噬细胞诱导的LECs炎症反应导致骨关节炎小鼠的滑膜淋巴引流功能严重受损。此外，研究发现骨关节炎患者体内细胞中有成纤维细胞生长因子受体3（FG⁃FR3）表达，而Zhang等研究表明小鼠LECs中的FG⁃FR3缺乏会诱导巨噬细胞聚集并抑制局部淋巴管形成，从而加重炎症反应。以上研究均表明巨噬细胞与淋巴系统相互作用深刻影响着骨关节炎的发展过程，进一步研究二者之间的作用机制尤为重要。

类风湿关节炎患者体内的淋巴管     类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，滑膜炎症是其特征之一，研究发现此类患者关节滑膜中的淋巴管与健康人群明显不同。一项研究采用免疫组化染色技术对健康人群和类风湿关节炎患者的滑膜淋巴管进行染色，健康人群的滑膜淋巴管中检测到抗体PALE、DE-U-10和凝集素UEAI的染色，而类风湿关节炎患者的淋巴管中未检测到，提示类风湿关节炎患者关节滑膜内的淋巴管形态结构发生了变化。有学者通过电子显微镜观察类风湿关节炎患者关节内的滑膜组织，发现其中淋巴管内皮细胞形态不规则，胞质明显减少。由于淋巴系统的功能与淋巴管形态密切相关，推断随着淋巴管形态的变化，类风湿关节炎患者的淋巴系统功能也发生了变化，表现为急性期淋巴引流增加而慢性期减弱，因为类风湿关节炎的临床样本大多来自于有明显症状的慢性期患者，所以主要观察结果为淋巴引流减弱。Jayson等研究发现类风湿关节炎患者的前臂淋巴清除率明显变慢，之后Kiely等利用淋巴核素显像测量上肢的淋巴引流，发现类风湿关节炎患者的淋巴引流明显减少。另一项临床研究通过近红外成像技术评估类风湿关节炎患者的淋巴管功能，结果显示淋巴引流减少。以上研究表明，类风湿关节炎患者关节的淋巴清除率降低，淋巴引流功能减弱，而淋巴引流是减少关节内炎症细胞及炎症因子的主要途径，淋巴引流功能受损可能导致炎症细胞及炎症因子潴留，加速关节炎进展。TNF-Tg小鼠是一种通过TNF-α转基因方法建立的小鼠类风湿关节炎模型，可以表达人TNF-α，并表现出许多与类风湿关节炎患者类似的临床特征，如关节肿胀、滑膜增生、软骨破坏。有学者在TNF-Tg小鼠的滑膜组织中检测到淋巴管数量显著增加，但是其结构却遭到严重破坏，电子显微镜下LECs和淋巴肌细胞内部出现巨大空泡。除了淋巴管改变，有学者还在不同类风湿关节炎阶段的TNF-Tg小鼠体内观察到不同的淋巴结形态，主要表现为扩张型淋巴结和塌陷型淋巴结。淋巴结扩张阶段，其体积明显增大，内部淋巴液增多，此时关节周围滑膜无明显肿胀，表明炎症的急性期淋巴引流增强。淋巴结塌陷阶段，淋巴结体积迅速缩小，其内压力急剧升高，淋巴流量减少，这表明在炎症的慢性期淋巴引流减弱。与骨关节炎小鼠模型体内观察到的相似，在TNF-Tg小鼠体内也观察到巨噬细胞与淋巴系统相互作用，以CD11b+巨噬细胞为主，影响了淋巴管的生成、淋巴管功能以及形成破骨细胞的过程。

Maruyama等发现CD11b+巨噬细胞能够形成表达淋巴管内皮细胞标志物的结构，如LYVE-1。Guo等在TNF-Tg小鼠模型中通过VEGFR-3中和抗体治疗关节炎症，显著减小了腘窝淋巴结体积、减少淋巴管数量及腘窝淋巴结中表达VEGF-C的CD11b+髓系细胞数量。以上结果均表明CD11b+巨噬细胞能够促进淋巴管的生成。还有研究发现，CD11b+巨噬细胞在局部长时间滞留可能会导致LECs和淋巴肌细胞损伤，Li等通过MRI及免疫荧光成像等方法发现，在扩张型淋巴结的传入淋巴管中，CD11b+巨噬细胞高速移动，而在塌陷型淋巴结的传入淋巴管中，这些细胞则静止不动。此外，CD11b+巨噬细胞是破骨细胞的主要来源，其在关节内增加和滞留可能会导致明显的骨量丢失。

有学者在TNF-Tg小鼠的淋巴结中发现一种特殊的B细胞亚群，能够扭曲淋巴结的结构并阻断淋巴流动，这类B细胞被称作Bin细胞。Bin细胞与类风湿关节炎无关，但是与淋巴结的扩张阶段与塌陷阶段的转化有密切联系。淋巴窦是淋巴引流的必要通道，Bin细胞在扩张型淋巴结中主要分布于外周滤泡区，而在塌陷型淋巴结中主要分布于淋巴窦内，这种Bin细胞的转移阻塞了淋巴通道，导致淋巴结塌陷和淋巴引流量减少。还有研究发现，Bin细胞在类风湿关节炎患者淋巴结中显著增加，这一机制可能参与了类风湿关节炎疾病进展。抗Bin细胞清除疗法可消除Bin细胞对淋巴流动的阻塞，并将塌陷型淋巴结转变为扩大型淋巴结，增加了炎症细胞的引流，但是并没有恢复淋巴管的搏动。此外，还有研究发现TNF-Tg小鼠的骨髓内富集大量Bin细胞，这些细胞大量表达成骨细胞抑制剂，并通过激活某些信号通路抑制成骨细胞分化，导致炎症关节的骨破坏加重。

骨关节炎及类风湿关节炎依赖淋巴系统的靶向治疗

通过上述文献研究可以得知，淋巴管数量减少及淋巴管和淋巴结的功能障碍影响骨关节炎与类风湿关节炎的发展过程，尽管二者的具体调节机制有所不同，但是促进淋巴管生成及恢复淋巴引流功能似乎是治疗骨关节炎与类风湿关节炎的可行治疗策略。

VEGF-C靶向治疗      VEGF-C是调控淋巴管生成的重要因子，增加关节内VEGF-C含量对骨关节炎及类风湿关节炎有潜在的治疗作用。研究表明，将人类VEGF-C克隆到腺相关病毒（AAV）表达载体中可以生成AAV-VEGF-C，然后在模型小鼠的关节内注射重组VEGF-C和AAVVEGF-C能够促进淋巴管生成和淋巴引流，从而减轻炎症水平。另外一项研究应用AAV-VEGF-C治疗因乳腺癌引起的继发性淋巴水肿可取得安全的短期疗效。此外，有学者利用构建的工程化外泌体通过迁移实验将VEGF-C成功送至LECs中，成功观察到LECs增殖及淋巴管形成增加。以上研究表明，VEGF-C是一种潜在的靶向因子，可通过增加淋巴管生成治疗骨关节炎与类风湿关节炎。福建中医药大学团队开发了全球首款靶向VEGF与TNF-α的双特异性单域抗体（V5-3），研究结果表明V5-3可抑制关节组织中p65、AKT和VEGFR2的磷酸化，降低炎症因子水平。尽管VEGF-C靶向治疗前景广阔，但是仍面临诸多挑战，例如实现VEGF-C靶向递送至关节淋巴管是一重大挑战。目前研究的纳米颗粒递送系统在关节内分布不均，而且可能被滑膜巨噬细胞吞噬，虽然北京大学团队开发的细胞外囊泡（EVs）递送系统在心肌缺血模型中取得良好效果，但是关节组织因滑膜屏障和高压环境导致递送效率低。

Bin细胞靶向治疗     Bin细胞已被证实能够阻塞TNF-Tg小鼠的淋巴通道，导致淋巴结塌陷和淋巴引流减少，清除体内Bin细胞治疗类风湿关节炎似乎是一种可行方式。一项研究采用利妥昔单抗与抗原CD20结合靶向清除Bin细胞，对类风湿关节炎的治疗具有显著临床意义，能够抑制关节损伤进展，改善类风湿关节炎患者的生活质量。另一项研究采用Bin细胞耗竭疗法清除Bin细胞，再采用MRI、免疫荧光成像等方法评估炎症关节的滑膜情况及淋巴引流的恢复情况，可以显著减小膝关节滑膜体积并显著提升淋巴清除率，从而减轻炎症。目前临床常用药物利妥昔单抗即可通过耗竭Bin细胞，显著改善类风湿关节炎患者症状，但是最新研究发现其对淋巴管功能的影响存在“双刃剑”效应，一方面减少炎症因子分泌，另一方面抑制VEGF-C产生，可能降低炎症清除效率。贝利木单抗可靶向Bin细胞活化因子，阻止Bin细胞成熟和存活，该药已获批用于治疗系统性红斑狼疮，在类风湿关节炎的Ⅲ期临床试验中对常规治疗无效患者的疗效显著，尤其是对于高滴度自身抗体阳性患者效果更佳。然而，仍有30%~40%的类风湿关节炎患者对Bin细胞耗竭治疗反应不佳，可能与Bin细胞亚群异质性相关，而且长期Bin细胞耗竭可能导致低丙种球蛋白血症和感染风险增加。

TNF-α靶向治疗     TNF-α是在TNF-Tg小鼠中被证实过度表达的一种细胞因子，参与了类风湿关节炎的发病及变化过程，最初有学者试图通过阻断TNF-α治疗类风湿关节炎，最后证实效果满意，该方法已在临床广泛应用。研究表明，抗TNF治疗可通过促进淋巴管生成、收缩来减少巨噬细胞数量，导致关节周围滑膜内淋巴引流增加，并成功在TNF-Tg小鼠体内观察到滑膜体积减小。然而，抗TNF治疗不能恢复TNF-Tg小鼠体内集合淋巴管中淋巴肌细胞的覆盖率，表明淋巴肌细胞损伤是不可逆的。临床研究也证实了抗TNF治疗的有效性，Rahimi等发现抗TNF治疗16周后类风湿关节炎患者滑膜内淋巴结体积显著减小，膝关节疼痛明显缓解。一项针对手部骨关节炎的临床研究结果显示，抗TNF治疗的关节骨质重构更多且骨髓病变较少。上述研究结果表明抗TNF治疗是一种相对成熟的骨关节炎及类风湿关节炎的治疗方式。目前临床研究结果显示TNF-α抑制剂是类风湿关节炎治疗的基础，许多方面的研究取得进展，如风湿肺痹方通过调节巨噬细胞极化降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平，显著改善TNF-Tg小鼠的关节炎和间质性肺病。虽然TNF-α抑制剂治疗类风湿关节炎的效果显著，但是在骨关节炎的临床试验中却屡屡失败，最新研究发现骨关节炎中的TNF-α升高主要源于关节局部机械应激，而非系统性炎症，这解释了骨关节炎患者全身给药的局限性，而局部递送策略目前仍在探索中。

此外，一些化合物及中药也被证明具有一定的治疗潜力。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，具有抑制炎症作用，研究发现应用硼替佐米治疗骨关节炎可以降低LECs内的炎症基因表达并增加淋巴引流，从而改善关节炎症状。阿魏酸是一种阿魏、当归中的提取物，具有恢复淋巴流量的作用，研究表明阿魏酸可部分增加层状平滑肌细胞中功能性肌肉基因的表达，能够抑制LECs产生一氧化氮，减轻滑膜炎症、减少软骨和骨侵蚀。三七总皂苷是一种从三七中提取的生物活性成分，有研究报道三七总皂苷能够促进LECs增殖，利用三七总皂苷处理斑马鱼胚胎可观察到胸导管淋巴管生成增加。此外，文献报道中医的汤剂独活寄生汤和防己黄芪汤可以改善淋巴引流、淋巴管生成和关节炎。

展望

随着对关节炎病理、生理的进一步认识，淋巴系统在关节炎中的作用越来越明确，但是关于淋巴管的生成与功能调节仍需深入研究。巨噬细胞是一种高度可塑性细胞，在许多组织中存在着不同亚型，能在炎症环境中筛选出特定亚型，例如通过单细胞测序+CRISPR筛选调控淋巴管生成的关键亚群，明确其对淋巴管生成的调节功能，开发新的治疗靶点。此外，非淋巴细胞如滑膜成纤维细胞、脂肪细胞等在关节中含量丰富并具有重要的调节功能，其是否也在淋巴调节中发挥重要作用值得进一步研究。总之，淋巴管在维持关节稳态中起着至关重要的作用，淋巴管功能障碍与炎症性关节疾病密切相关，需进一步研究骨关节炎和类风湿关节炎不同阶段淋巴管的动态变化及其功能意义，为临床寻找最佳干预窗口期提供帮助。此外，期望临床医师发现更多治疗靶点并增加靶向特异性，更精确地将治疗药物送至靶位，从而提高骨关节炎与类风湿关节炎的治疗效果。

来源：中国骨与关节损伤杂志2025年9月第40卷第9期

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