黄晓军 中国工程院院士

博士生导师、主任医师、北京大学博雅讲席教授

北京大学血液病研究所所长，国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

中国医学科学院学术咨询委员会学部委员

法国国家医学科学院外籍院士

国自然基金委创新群体、教育部、科技部创新团队带头人

主要社会兼职：

世界华人医师协会第四届理事会副会长

中国医师协会血液科医师分会第四、五届委员会会长

中国病理生理学会实验血液学分会第九届专业委员会主任委员

中华医学会血液学分会第九届委员会主任委员

Journal of Translational Internal Medicine执行主编，Brit J Hematol、J Hematol & Oncol、AnnHematol、Chin Med J 等SCI收录期刊副主编，《中华血液学杂志》第九届编辑委员会总编辑

主要项目及成果：

主持国家重点研发计划、国家高技术研究发展计划（863）、国自然“杰青”、国自然重点项目、国自然重大项目等国家级课题；以通讯/第一作者发表SCI收录期刊论文，包括Lancet Oncol等IF>10分期刊论文为118篇，单篇论文发表期刊的最高IF为54.4分，总被引频次为22 901次；获批专利为22项；排名第一荣获国家科技进步二等奖为2项、省部级一等奖为4项，同时还荣获何梁何利科学技术与进步奖，光华工程科技奖，树兰医学奖，国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）杰出服务奖等

引用格式：

黄晓军. 我如何处理复杂情况下发热[J]. 国际输血及血液学杂志,2025, 48(5): 369-374. DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20250805-00107.

【摘要】发热是临床最常见的场景。复杂情况下发热是指患者在机体免疫功能低下、难以明确病因、感染部位特殊、重症等特殊临床场景下发生的发热。血液科面对的复杂情况下发热患者，均具有发病率高、病因难以明确、病情危重等特点，临床对这类患者的诊治极具挑战性。笔者认为，对复杂情况下发热患者的处理原则，应遵循以明确诊断为核心、依托规范化诊疗策略、基于科学逻辑的经验性治疗原则、勇于担当和不断创新的思维。笔者分享本文的目的旨在提高血液科医师对复杂情况下发热患者的诊疗水平，特别是要帮助其掌握规范的诊疗路径及建立科学的临床思维方式。

【关键词】原因不明发热；血液病；危重病人医疗；免疫功能低下；发热性疾病；病因诊断；粒细胞缺乏症；肺炎

前言

医学是一门实践性极强的科学，其研究成果是医学工作者经过反复实践，创造和总结出来的。40年前，当我上大学的时候，我的老师告诉我们，患者找你看病时，你应该按照以下5个大类来考虑：①先天畸形；②损伤；③炎症；④肿瘤；⑤功能障碍。但是在考虑大类的先后排序时，应该根据患者的年龄阶段及性别等因素进行，这样就能清晰地发现患者疾病根源。虽然现在检查手段发展很快，医学的分科也越来越细，但是这个经典的总结，确实让我们这代人从中受益颇多。目前，我们已经进入了精准医学时代，分子靶向和免疫诊疗临床应用，基于人工智能（artificial intelligence, AI）技术开发的医疗辅助诊断系统，让现代医学又步入了AI时代，医学正面临着巨大机遇与挑战的同时,也面临着许多问题和争议。医学需要传承，作为医学教育者和临床医师的角色定位，科学家深刻的睿智和广阔的视野，不仅要让医学造福于人类，还要像我们的前辈一样，给医学实践留下我们的思考和属于我们这个时代的经典。这便是我撰写这篇"我如何处理复杂情况下发热"的初衷。

复杂情况下发热，是血液科医师在临床工作中经常面临的挑战，其临床病因复杂、处理困难。复杂情况下发热，以发病率高、病因难以明确、病情危重、通常累及多个部位、病情发展迅速为主要特点。复杂情况下发热的处理原则若遵循以明确诊断为核心，依托规范化诊疗策略、基于科学逻辑的经验性治疗原则、担当精神和创新思维，则可化解这一难题。笔者关于"我如何处理复杂情况下发热"研究进行分享的目的，旨在提高血液科医师对原因不明发热（fever of unknown origin）的诊疗水平，特别是要帮助其掌握规范的诊疗方法、系统的体格检查技巧及建立科学的临床思维路径。

1复杂情况下发热的定义及特点

1.1定义

复杂情况下发热是指患者在机体免疫功能低下、难以明确病因、感染部位特殊、重症等特殊情况下，难以明确诊断与处理的持续性发热临床场景。该类患者具有病情进展快、诊疗难度大等特点，常需要依赖基于科学逻辑的经验性治疗与多学科协作（multidisciplinary team,MDT）尽早明确病因、控制感染和发热。

1.2特点

由于复杂情况的特殊性，该情境下发热具有以下5个共性特点。①发病率高：血液肿瘤伴粒细胞缺乏症（neutropenia）患者的发热率>80%。②难以明确病因：明确感染病原体比例低，部分患者治疗中发热病因仍难以被确诊。粒细胞缺乏症伴发热患者中，感染原因不明占比高达32% (253/791) ^{[ 1 ]},发热合并肺炎（pneumonia）患者中，病因不明者占比>50% ^{[ 2 ]}。③病情危重：急性粒细胞缺乏症（acute neutropenia）合并脓毒症发热患者的病死率>50% ^{[ 3 ]}，不明原因肺炎合并发热患者的病死率>60% ^{[ 4 ]}。④原因不明发热疾病常累及机体的多个部位。⑤病情发展迅速。笔者曾诊治的1例男性患者（患者1),因Ph+ B-急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL）接受单倍体造血干细胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation, haplo-HSCT）治疗，在移植后7个月时出现发热症状，而且在1周内由发热／咳嗽进展为进行性呼吸衰竭，这就是血液科临床上常见的典型的难以明确病因、感染部位特殊、重症的复杂发热患者。

2　复杂情况下发热患者的处理原则

复杂情况下发热可能让临床医师处于一种特殊的，难以处理的临床场景之中。笔者认为，面对这些患者只有遵循明确诊断为核心、科学逻辑是临床决策的灵魂、责任担当方为上的处理原则，方可如庖丁解牛、迎刃而解。

2.1明确诊断为核心

对复杂情况下发热患者难以明确病原体感染类型时，结合临床观察、系统的体格检查，持续追求明确病因的诊断是临床处理这类患者的核心流程。明确导致发热的病因是处理复杂情况下发热患者的第一步，要求临床医师熟悉并综合应用多种手段，最终达到明确病因诊断的目的。正确应用这些明确病因的诊断手段，包括血清学、分子生物学、医学影像学、组织病理学检查等，再结合患者临床表现进行综合判断，并且合理应用新技术，如宏基因组二代测序（metagenomics next generation sequencing, mNGS) ^{[ 5 ]},PET/CT等，必要时可以对患者进行有创检查，最终可对复杂情况下发热患者进行明确诊断。

mNGS尤其适用于传统方法难以检出的罕见或混合感染，其核心优势在于无需预设检测目标即可全面分析样本中的微生物组成，并可检测低浓度或难以培养的病原体。笔者曾诊治1例因ALL接受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）患者（患者2)，在allo-HSCT治疗3个月后出现发热并伴有神经精神系统异常表现，但是影像学检查未发现中枢神经系统病变，而且脑脊液病原体检查，包括病毒PCR检测结果均呈阴性，由于其病原难以明确，故仅对其采取针对性治疗措施。在对患者2脑脊液采用mNGS检测时，检出人腺病毒C型9条序列后,遂将其诊断为腺病毒脑炎，对其采用西多福韦抗病毒治疗后，体温恢复正常、神经精神系统异常症状好转。由此提示，临床医师应重视mNGS等新技术在特殊类型病原微生物感染患者中的临床诊断价值。

PET/CT，因其可区别细胞的生理和病理性摄取，有可能发现传统影像学检查手段无法检出的隐匿性病灶，甚至有可能在疾病出现解剖学证据前检查出早期病灶，为患者的临床治疗方案制定提供参考。笔者曾诊治的1例在haplo-HSCT治疗后反复发生感染性休克患者（患者3)，对其反复进行血培养的结果均显示为耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）呈阳性，但是常规影像学检查始终无法发现感染性病灶，最终对患者3采取PET/CT检查后发现左侧股骨头部位高摄取，提示左侧股骨头感染灶可能性大，遂对其进行2次清创手术联合CRE抗感染治疗后，最终感染得到控制。

值得推荐的是，在必要时可以对复杂情况下发热难以明确病因的患者进行有创检查，尤其是在无创检查手段无法取得关键线索时，有创检查可能是破局之道。活组织病理学检查虽然基础，但却是疾病诊断的金标准。笔者曾诊治的1例因骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）接受haplo-HSCT后发热患者（患者4)，对其进行胸部CT检查结果提示肺部团块病灶，而将其拟诊为肺侵袭性真菌病，但是经过系统抗真菌治疗后疗效不佳，随后患者4接受了CT引导下经皮肺穿刺活检,最终病灶组织病理学检查结果符合结核诊断，对其调整为抗结核治疗措施后，发热症状得到控制。由此可见，组织病理学检查结果仍然是临床确诊感染性疾病的金标准，有时强调简化思维程序可提高复杂病症患者的诊断效率。

2.2科学逻辑思维是临床决策的灵魂

当复杂情况下发热无法明确病因时，临床医师的科学逻辑思维在临床决策中的作用就显得尤为重要。对于复杂情况下发热无法明确病因患者的处理过程，需遵循以患者为中心、以问题为导向、以证据为基础的科学逻辑思维模式。基于科学逻辑思维的经验性治疗与MDT，是复杂情况下发热无法明确病因患者诊断和鉴别诊断的重要组成部分。

2.2.1　形成规范化诊治流程，制定指南和共识，推动临床规范诊治

通过对发热高风险血液病患者的规范化治疗，可降低患者因为常见病因导致发热的几率，为临床聚焦少见问题及采取经验性治疗措施做铺垫。目前国内已经形成对血液病患者粒细胞缺乏症伴发热的规范化诊治流程 ^{[ 6 ]}、侵袭性真菌病患者的规范化诊疗模式 ^{[ 7 ]}等系列临床诊治规范路径，并且通过进一步制定相关指南和共识，推动国内对复杂情况下发热患者的规范化诊治。

2.2.2　经验性治疗措施是疾病诊断与鉴别诊断措施的重要组成部分

临床对复杂情况下发热无法明确病因患者的处理，可将经验性治疗措施作为诊断及鉴别诊断疾病的一个重要手段 ^{[ 8 ]}。经验性治疗不是盲目的治疗，是基于科学证据为基础的主动归纳演绎及规范化的临床诊疗后，从而可对经验性治疗提出科学性、可验证性、预测性的明确假设和可检验目标问题。科学假设、多参数评估求证，避免单一指标的缺陷，基于新出现证据和科学逻辑思维进行不断调整后，是针对复杂情况下发热无法明确病因患者采取经验性治疗措施的前提条件，体现的是临床医师严密的科学逻辑思维能力，知识阅历越丰富，逻辑思维能力越强。通过对这类患者采取经验性治疗措施后的疗效判断，可缩小判断复杂情况下发热无法明确病因的诊断范围，从而达到鉴别诊断这类疾病的目的。

2.2.3　基于严密科学逻辑为基础的临床诊疗思维能力

若患者实验室检查指标超过正常范围，则需结合多参数评估，去伪存真。对患者的实验室检查结果的客观评估，复杂情况下治疗应该简单化，并非越复杂越好。笔者曾经诊治的1例急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者（患者5)，于巩固化疗后粒细胞缺乏期发生肺炎克雷伯杆菌脓毒症休克，经敏感抗菌药物治疗后体温下降,血培养结果转阴，但是随后体温再次升高的同时又合并新发皮损症状，虽然对其采取拔除静脉导管并经验性调整抗菌药物治疗，患者仍持续发热，皮疹进一步加重。基于患者5的前期临床证据及经验性治疗疗效，推断其存在非感染性发热可能，经过加用地塞米松5 mg/d治疗后，体温恢复正常、皮损愈合。这提示，可将科学逻辑推断基础上进行的经验性治疗与MDT,作为复杂情况下发热无法明确病因患者鉴别诊断的一个重要手段。笔者曾经诊治的另外1例AML患者（患者6)，在接受骨髓移植2年后出现发热、肺部感染、血培养结果呈阴性，常规病原体检测未能明确病原，采取mNGS检测支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）时检出结核分枝杆菌，但由于患者的临床表现、影像学特点均不支持结核诊断，而且在仅采取哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗后体温即恢复正常，提示发热的诊断不能依靠单一检测结果，必须结合患者的临床表现及影像学诊断结果。由此可见，对无法明确病因的复杂情况发热患者，应建立以患者为中心、临床问题为导向的严密科学逻辑精准思维模式，在对患者的临床诊疗过程中不断发现问题、解决问题，最终达到治愈患者疾病、消除病因的目的。

2.3医师的责任与担当

面对复杂情况下发热，临床医师必须具备"担当精神"与"全局观念"，敢于担当才能力挽危局，全局观念方能化解困局。一位"大医师"，应具备知识与技能、归纳与总结、创新与发展、责任与担当4重境界。笔者拟分享临床遇到的复杂情况下发热无法明确病因的2例患者临床处理经过的案例，旨在阐述临床医师关键时刻的责任与担当的重要性。其中1例为造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后因结石引发出血与感染发热患者（患者7)，在对其抗感染治疗无效后,笔者凭借多年积累的临床经验，敢于承担责任，对其坚持实施外科干预，最终解除病因、改善预后。另外1例为HSCT后被拟诊为肺结核患者（患者8)，对其采取充分抗结核分枝杆菌感染联合激素治疗1个月后效果不佳，但是去除药物因素后，病情好转。笔者认为抗感染治疗中的"病情进展"并不一定意味着"感染未控",也可能是治疗引发相关不良反应的缘故，当按照常规策略治疗无效时，应跳出经验路径，重新对患者8进行全局性、整体性评估,最终笔者提出对其采取哌拉西林钠他唑巴坦钠抗结核治疗后，患者感染得到控制，体温恢复正常。由此可见，临床面对复杂情况下发热无法明确病因患者时，很多时候需要强化全局意识和系统观念,依赖医者的知识、经验及责任与担当进行化解。

2.4复杂情况下未知问题的探索

近年笔者团队提出HSCT后晚发重症肺炎(late-onset severe pneumonia, LOSP）这一概念。LOSP是指患者在HSCT后晚期发生的重症肺炎,多数并非细菌或真菌感染所致，因此对抗感染治疗无效。患者HSCT后LOSP发生率为1.3%~2.4%，中位发病时间为HSCT后第7个月，这类LOSP患者具有起病急、病情重、进展快（约为3周)等特点，病原微生物检出率低（血培养结果的阳性率为50%~60%)，对其采取经验性或针对血培养呈阳性病原菌的特异性抗感染治疗效果不佳 ^{[ 9 ]}。HSCT后LOSP患者的病死率高，总体生存（overall survival, OS）率仅为31%~45 % ^{[ 9 ]}。由于LOSP患者的病因不明，临床对其常缺乏针对性的治疗手段。笔者团队通过多年连续的研究提出病毒可能是导致患者HSCT后发生LOSP的主要原因的论断 ^{[ 10 ]}。因此提出了LOSP患者的内涵主要是HSCT后，由于晚期以病毒感染为主要病因导致的重症肺炎。在对HSCT后LOSP患者的临床治疗上，过去常基于历史经验采用糖皮质激素治疗,临床数据总结显示，LOSP患者晚期(≥1周）加用小剂量(≤2 mg/kg）甲泼尼龙与患者更高的OS率相关 ^{[ 9 ]}，但这一重要临床经验迄今尚未从机制上被阐明。笔者团队进一步研究还发现，炎症介导的宿主免疫病理损伤是导致HSCT后患者发生LOSP的重要机制之一，而由白细胞介素（interleukin,IL)-6/可溶性IL(soluble IL,sIL)-6R/Janus激酶（Janus kinase,JAK)1／信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription, STAT)3信号通路参与的急性肺损伤亦是导致LOSP发生的重要机制 ^{[ 11 ]}。笔者团队也提出在LOSP患者病程的不同阶段，病毒直接损伤与免疫介导损伤之间的动态平衡，可能是抗炎治疗，如糖皮质激素治疗发挥疗效的重要相关因素。在LOSP患者病程的早期，由于病毒增殖较为活跃，因此过早的免疫抑制不利于病毒控制与清除；而过晚干预，由于免疫介导的损伤过于严重而难以逆转，亦不利于病毒控制与清除。因此，在病毒增殖处于下降期而免疫损伤处于活跃期进行抗炎治疗，将对LOSP患者的疾病控制最为有利。这代表了治疗理念的创新: HSCT后LOSP患者的综合治疗策略包括反复多次进行病原微生物检测,重视呼吸道病毒检测；以抗病原微生物治疗联合支持治疗为基础；根据患者病情酌情使用糖皮质激素治疗 ^{[ 12 ]}。由此可见，对于无明确病原体感染的LOSP患者，应尽可能在诊断2周后应用糖皮质激素抗炎治疗；对于有明确病因（新型冠状病毒感染）者,则建议血培养结果显示病毒感染转阴>2次后还需继续应用糖皮质激素治疗，推荐剂量为甲泼尼龙1 mg/(kg·d)。

3　小结与展望

综上所述，处理复杂情况下发热，不仅是处理发热的问题，更是对临床医师临床综合能力的大比拼。临床上未能明确发热病因患者占比为10%~15%，粒细胞缺乏症伴发热血液病患者的不明原因发热甚至可高达50%。处理这类问题，临床医师既要秉持穷尽各种诊断手段明确病因的理念，又要掌握判断病因的策略；既要具备熟悉规范化治疗的技巧，又要运用严密的科学逻辑思维方法针对疾病进行经验性治疗向目标治疗的拓展；既要依靠先进的医学科学技术，更要有全局观和责任担当。希望临床医师在面对复杂情况下发热时，能以科学为翼、人文为本、逻辑为魂，在临床实践中敢担当、敢创新，实现从"看山不是山"到"看山还是山"这一从必然王国到自由王国的飞跃。

文章转自“中华妇幼临床医学”公众号

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