作者：刘凯，陈胜利，胡昌晨，山西省人民医院神经外科

尽管癌症治疗在过去几十年取得了显著进步，但脑肿瘤， 尤其是胶质母细胞瘤( glioblastoma，GBM)的治疗却仍面临巨大挑战。虽然免疫治疗在其他类型的癌症中疗效显著，但由于血脑屏障和肿瘤免疫微环境等障碍，GBM 的免疫治疗效果仍然有限。胶质瘤的耐药机制十分复杂，涉及肿瘤异质性、抗原逃逸、类固醇激素与化疗介导的免疫抑制等多种因素。此外，对于大脑与免疫系统的关系，免疫细胞如何进入或监视大脑仍不明确。目前，临床研究正尝试采用靶向治疗、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)、过继细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞因子治疗等多种手段来攻克这一难题，期待未来能有更多突破，从而提高脑肿瘤患者的生存率。

1. 靶向治疗

近期，GBM 的靶向药物治疗研究进展显著，尤其在复发性和新诊断患者中。对于新诊断患者，贝伐珠单抗虽能延长无进展生存期(progression free survival，PFS)，但在基质金属蛋白酶-9 低表达及前神经元型异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)野生型患者中，总生存期显著延长。在靶向治疗领域，抗血管酪氨酸激酶抑制剂如瑞戈非尼对复发性GBM 展现出潜在疗效，已获得临床指南和专家共识推荐。IDH 突变型胶质瘤患者的临床试验显示，AG120 和Vorasidenib 等IDH 抑制剂可显著延长PFS。

北京协和医院神经外科曾收治1 例脑室播散型复发性GBM 患者，经放疗联合靶向及免疫治疗后，其生存期达2. 5 年。新型药物VT1021 对复发性GBM 疗效显著且安全性良好，其作用机制包括诱导内皮细胞凋亡、阻断特定信号通路、调节肿瘤相关巨噬细胞( tumor-associated macrophage，TAM)极化以及激活细胞毒性T 淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)等。该药物不仅为GBM 患者提供了新的治疗选择，也为后续研究开辟了新方向。

2. 免疫检查点抑制剂

ICI 在胶质瘤(尤其GBM)治疗中虽面临挑战，但具有潜在价值。尽管CheckMate 143 等关键Ⅲ期临床试验未达到预期疗效，但GBM 中程序性死亡受体配体1 的高表达为免疫治疗提供了新依据和治疗靶点。免疫检查点阻断治疗是通过解除T 淋巴细胞表面的免疫抑制信号， 恢复T 细胞的抗肿瘤活性。

尽管单独使用ICI 疗效有限，但联合治疗方案已成为研究热点。例如，联合阻断CTL 相关抗原-4(CTL-associated antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)，或将其与放疗及其他靶向治疗结合，已显示出更好的治疗效果。当前免疫疗法在胶质瘤治疗中的疗效虽未达到预期，但以免疫检查点阻断联合靶向治疗为代表的综合方案已进入临床试验阶段并显现潜力。

典型研究包括：针对吲哚胺2，3-双加氧酶、CTLA-4与PD-1 配体的联合阻断策略；两项Ⅰ/ Ⅱ期试验分别评估PD-1 抗体培溴利珠单抗单用或联用贝伐珠单抗，以及培溴利珠单抗联合激光消融治疗复发性胶质瘤的疗效。随着研究深入和方案的优化，免疫治疗有望为患者提供更多选择。尽管存在挑战，其潜力仍值得持续探索。

3. 过继细胞疗法

嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗( chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T)作为一种创新的免疫治疗手段，在血液系统恶性肿瘤治疗中已取得显著成效，但在GBM 等实体肿瘤中的应用仍处于探索阶段。研究表明，尽管CAR-T 能够浸润胶质瘤组织，但临床疗效尚未达到预期。

目前，针对GBM 的CAR-T 研究正在持续深入中。为克服挑战，研究者正探索多种策略。例如，希望之城医学中心的研究曾报道1 例靶向接受白细胞介素( interleukin，IL)-13 受体α2 的CAR-T 的GBM 患者，获得了持续7. 5 个月的缓解期，期间恢复了正常生活和工作能力，但最终肿瘤复发。尽管CAR-T 在胶质瘤治疗中面临困难，但随着研究的深入和技术改进，其临床应用前景值得期待。嵌合抗原受体自然杀伤细胞(chimeric antigen receptor natural killer cell，CAR-NK)疗法在胶质瘤治疗中也展现出潜力。

与CAR-T 相比，CAR-NK 具有更低的移植物抗宿主病风险和更强的固有抗肿瘤活性。研究表明，人表皮生长因子受体2 特异性NK-92 细胞能显著延长荷瘤小鼠生存期，且未观察到剂量毒性。尽管CAR-NK 疗法尚处于探索阶段， 但其安全性和有效性仍需更多临床试验验证。综上，CAR-T 疗法对胶质瘤具有重要价值，但需克服现有局限并优化方案。随着研究的深入，这类免疫疗法有望为患者提供更有效的治疗选择。

4. 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗作为癌症防治的新策略，主要包括肽/ 脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA) 疫苗、树突状细胞(dendritic cell，DC)疫苗和信使核糖核酸疫苗等类型。其中，DC 疫苗通过装载肿瘤抗原来诱导特异性免疫反应，在临床前研究中成效显著，并推动了多项临床试验。在胶质瘤治疗领域中，DC 疫苗展现出显著潜力，能有效延长患者生存期。

鉴于单一靶点疗效有限，研发多抗原DC疫苗具有重要意义。同时，重组抗肿瘤脊髓灰质炎病毒( recombinant nonpathogenic polio-rhino virus chimera，PVSRIPO)通过结合CD155 诱导肿瘤细胞坏死并激活免疫反应， 为胶质瘤治疗提供了新策略。为提高GBM 免疫治疗效果，研究者开发了包含多种肿瘤抗原的联合疫苗。然而，其临床疗效能否通过免疫反应改善，尚待随机临床试验验证。例如，CAN-2409 联合PD-1 抑制剂纳武利尤单抗和标准治疗，在新诊断高级别胶质瘤患者中显示出良好的安全性和初步疗效。

此外，DNA 疫苗INO-5401 和INO-9012 通过激活抗原特异性T 细胞亚群治疗胶质瘤，初步结果表明其可诱导免疫反应并改善生存。多项临床试验正在探索疫苗联合疗法：NCT03422094 研究评估新抗原疫苗NeoVax 联合CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗或PD-1 抑制剂纳武利尤单抗的疗效。基于30 种GBM 过表达抗原的个性化疫苗GAPVAC-101 正在进行1 期临床试验(NCT02149225)，有望提升疗效。尽管免疫反应与临床疗效的相关性仍需验证，但肿瘤疫苗的研究为癌症治疗开辟了新方向。未来通过持续优化，肿瘤疫苗有望为癌症患者带来更好的临床获益。

5. 溶瘤病毒

溶瘤病毒作为一种新型抗肿瘤疗法，在胶质瘤治疗中前景广阔。通过基因工程技术改造，溶瘤病毒能够选择性感染并裂解肿瘤细胞，保护正常组织。其机制主要是病毒复制产生的直接细胞毒性和诱导全身抗肿瘤免疫应答，促使肿瘤微环境由“免疫抑制型”向“免疫激活型”的转变。临床研究显示，多种溶瘤病毒治疗GBM 效果显著。

如麻疹病毒-癌胚抗原和H-1 细小病毒已证实具有抗肿瘤活性。溶瘤病毒与ICI 等联合方案展现出协同增效作用。其他研究如鼻病毒重组体、条件复制型腺病毒(conditionally replicative adenovirus，DNX-2401)及携带ICP34. 5 基因的单纯疱疹病毒1 型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)，也为恶性胶质瘤治疗提供了新途径。这些疗法能延长患者中位生存期，但相关不良反应仍需严密监测。

当前多项临床试验正在进行：①DNX-2401 瘤内注射联合帕博利珠单抗治疗复发性GBM；②PVSRIPO单药或联合洛莫司汀治疗复发性Ⅳ级恶性胶质瘤；③基因工程化HSV-1(rQNestin34.5v.2)联合环磷酰胺的I 期研究。这些研究为优化肿瘤病毒治疗方案提供了重要依据。综上所述，溶瘤病毒为胶质瘤治疗开辟了新途径，虽然存在安全性、疗效异质性等技术瓶颈，但随着递送系统优化和联合策略完善，其在神经肿瘤领域的临床应用价值将进一步提升。

6. 细胞因子治疗

IL-12 是关键的免疫调节因子，具有显著抗肿瘤活性，但其临床应用需严格把控安全性。基因治疗候选药物Ad-RTS-h IL-12 可通过小分子药物veled-imex 调控实现条件性表达IL-12，诱导快速细胞毒性免疫反应。临床研究显示，该疗法不良反应可控可逆，安全性良好。无论是单药还是联合PD-1抑制剂，均能显著提升血清IL-12 及下游γ 干扰素水平，激活免疫系统。后续研究应重点优化IL-12 与抗PD-1 药物的给药时序，并评估其在新辅助治疗中的应用效果。此外，生长分化因子15 中和抗体在原位和自发性胶质瘤小鼠模型中可显著抑制肿瘤进展，并能有效延长荷瘤小鼠生存期，其与PD-1单克隆抗体联用效果显著优于单药治疗效果。

7. TAM 疗法

TAM 靶向疗法是近年来备受关注的免疫治疗策略，其核心机制是通过调控TAM 的功能来抑制肿瘤进展。在胶质瘤微环境中，TAM 主要呈现为具有免疫抑制特性的M2 型巨噬细胞表型，这些细胞不仅参与构建免疫抑制性肿瘤微环境，还直接促进胶质瘤的恶性进展。集落刺激因子-1 是调控TAM 的关键因子，其受体抑制剂(如BLZ945 和PLX3397) 是主要靶向药物。研究表明，BLZ945 在GBM 小鼠模型中能显著降低M2 型TAM 比例，缩小肿瘤并提高生存率；PLX3397 则因良好的血脑屏障穿透能力，能减少肿瘤相关小胶质细胞数量并抑制肿瘤侵袭。

虽然Ⅱ期临床试验证实PLX3397 治疗复发性GBM 患者安全性良好，但疗效未达到统计学差异。目前，TAM 靶向治疗策略仅在临床前研究和早期临床试验中得到验证，但尚未获得美国食品药品监督管理局的临床应用批准。综上所述，TAM 靶向疗法要转化为临床有效的治疗手段，仍需深入机制研究和大规模临床试验验证。尽管现有研究结果展现出治疗潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战。

来源：刘凯，陈胜利，胡昌晨.脑胶质母细胞瘤靶向和免疫治疗的研究进展[J].中南医学科学杂志，2025，53(05)：759-763.DOI：10.15972/j.cnki.43-1509/r.2025.05.002.