作者：胡艳灵、廖智鹏、杜爱超，兰州大学第二临床医学院；袁国强、潘亚文，兰州大学第二医院神经外科研究所

脑胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是常见的恶性中枢神经系统肿瘤，具有极高的致死率。对于原发性高级别胶质瘤，标准治疗方案为最大范围的手术切除后进行放疗并联合替莫唑胺化疗。然而，由于GBM具有浸润性生长特性以及对传统治疗的耐受性，患者预后通常较差。对于无法接受手术的GBM 患者，其中位总生存期（overall survival，OS）仅为4 个月；即使接受标准治疗，患者中位OS 也仅14 个月。因此，积极探索并开发新的治疗手段尤为迫切。

硼中子俘获疗法（boron neutron capture therapy，BNCT）是一种基于核反应的精准治疗技术，能对肿瘤组织进行精准杀伤，同时最大程度地保护正常组织。近年来，该技术在脑肿瘤治疗中展现出独特的优势，被认为是新诊断GBM（newly diagnosed GBM，nGBM）和复发性GBM（recurrentGBM，rGBM）的潜在治疗新选择。因此，本文就BNCT 作用机制和发展、在GBM 中的应用、局限性以及未来方向等作一综述。

1. BNCT 概述

1.1 BNCT 作用机制

BNCT 是一种结合靶向药物与放疗的新型治疗方法，通过选择性地将高剂量粒子照射到肿瘤细胞内，引发核反应，从而实现对癌细胞的精准杀伤，同时最大程度地保护周围正常组织。BNCT 的实施需要低毒性、高肿瘤特异性、高生物相容性的含硼化合物，保证既能在细胞中保持高浓度的稳定性，也能在正常组织和血液中被快速清除。由于10硼在正常组织中的含量极低，但与肿瘤细胞具有高度亲和力，因此将含10硼化合物注射到患者体内后，能特异性地富集于肿瘤组织。

当给予适宜能量的中子束照射时，中子与肿瘤细胞内的10硼发生核裂变反应，产生α 粒子和锂离子，这两种粒子虽然具有极强的杀伤力，但射程极短（4~9 μm），仅能作用于单个细胞，而周围正常组织由于10硼含量极少，不会受到中子照射的影响。这意味着，与传统放疗或化疗相比，BNCT 具有更高的选择性和更少的不良反应；与全身性靶向治疗或免疫治疗相比，BNCT 能直接对肿瘤部位进行物理性破坏，具有快速、直接和精准杀伤肿瘤细胞的特点。

1.2 BNCT 发展

BNCT 作为一种靶向放疗技术，其治疗基础在于将含10硼化合物安全、有效地靶向递送至肿瘤部位。因此，合适的含硼化合物和中子源是BNCT 成功的关键。

1.2.1 含硼化合物的优化

含硼化合物的发展经历了3 代。第一代含硼化合物主要包括硼砂、硼酸及其衍生物，但这些药物在肿瘤选择性方面存在明显不足，易使正常组织受损，并且在肿瘤细胞中的清除速度过快，会导致肿瘤内硼含量不足，因此首批BNCT 临床试验未能取得成功。相比之下，第二代含硼化合物对肿瘤的选择性靶向能力更强，其中硼苯丙氨酸（boronophenylalanine，BPA）、硼辛酸钠（borocaptate sodium，BSH）表现突出，是目前临床上使用最广泛的含硼化合物；但这两种药物也存在明显的局限性，前者硼含量低，需要反复给药，而后者缺乏肿瘤选择性。因此学者们开始探索新型硼载体，催生了第三代含硼化合物，包括基于纳米载体的含硼化合物、抗体偶联硼化合物以及能够靶向肿瘤微环境的智能硼递送系统等。这些新型药物在临床试验中均展现出巨大潜力，有望进一步提高BNCT 的治疗效果。

1.2.2 中子源的优化

2012 年以前，全球主要使用基于核反应堆的中子源，但核反应堆存在成本高、核安全性低和设备规模大等问题。近年来，便携式中子源技术取得了进展，例如基于加速器的中子源具有高效、高选择性、低成本和小型化的特点，主要包括回旋加速器、静电加速器和直线加速器等3 种类型。基于回旋加速器的BNCT（accelerator-based BNCT，ABBNCT）研究主要集中在日本，其最新开展的一项多中心Ⅱ期临床研究（JG002）采用AB- BNCT 治疗24 例rGBM，结果显示中位OS 为18.7 个月，提示AB-BNCT在治疗rGBM 中具有潜在的生存益处。此外，韩国正在进行的一项Ⅰ/Ⅱa 期临床试验（NCT05737212）探索了患者的最大耐受剂量以及BNCT 最佳辐射剂量，并评估AB-BNCT 治疗复发性高级别胶质瘤的安全性和有效性。

2. BNCT 在GBM 中的应用

目前国内外已开展的多项临床研究表明，BNCT在治疗GBM、脑膜瘤、头颈癌、肉瘤、复发性癌、唾液腺癌和乳腺Paget 病等多种恶性肿瘤方面均有良好的潜力。尽管GBM 具有高度侵袭性和异质性的特点，BNCT 这一新兴疗法在新诊断和复发性GBM 的治疗中仍展现出独特优势。

2.1 nGBM 

BNCT 的疗效核心在于精准控制肿瘤细胞中的硼含量以及到达该部位的中子量。早期使用的核反应堆热中子束穿透能力较低，难以覆盖深层面的胶质瘤，加上第一代含硼化合物不够成熟，导致临床疗效受限。但自20 世纪90 年代以来，随着中子束的不断革新，超热中子凭借其较强的穿透能力胜出，并且结合快速发展的硼载体，BNCT 临床试验结果得到显著改善，近年来日本筑波大学及京都大学团队为提高BNCT 疗效、推动胶质瘤治疗进展，进行了反复的创新技术探索，具体措施包括BPA 和BSH 双药协同递送、联合放疗、联合替莫唑胺或贝伐单抗等。

单独使用BPA 或BPA 联合BSH 在高危患者中均有良好的疗效，其中后者的效果更佳；在此基础上结合放疗，能进一步提高nGBM 患者的预后。Kawabata 等研究发现，患者的中位OS 从14.5 个月延长至23.5 个月，较标准治疗有了明显改善。Kageji 等发现，BPA 和BSH 双药协同递送并联合放疗会产生协同效应。Miyatake等发现，与单纯的双药治疗相比，联合放疗、化疗（如替莫唑胺）等同样能提升疗效，患者中位OS 可达21.1 个月；但对比Kawabata 等仅联合放疗的效果，两者中位OS 差异不明显，故化疗药物的作用有待进一步验证。另有一些临床研究发现，术中与术后BNCT的生存益处亦无明显差异，提示治疗时机的选择对BNCT 的疗效影响不大。

2.2 rGBM 

相比于nGBM，多数rGBM 患者OS 更短（仅6~9 个月），这与肿瘤的恶性程度增加、异质性增强以及产生治疗耐药性、治疗手段有限、肿瘤微环境出现免疫抑制等因素有关。对于rGBM，目前尚无标准治疗方案，而BNCT 的疗效则主要通过肿瘤的早期反应以及肿瘤周围脑水肿消退程度来进行评估。如早期一项BNCT 研究显示，不仅在影像学上见到肿瘤明显缩小，后续随访也观察到12 例患者中有8 例肿瘤体积缩小程度＞50%，这提示BNCT 治疗rGBM 有一定的疗效。

我国一项纳入34 例脑肿瘤危重患者的临床研究发现，15 例患者仅使用BPA 治疗后肿瘤体积减小，平均OS 延长至7.34 个月，提示BNCT 可作为提高生存获益的治疗方法。此外，Miyatake 等使用BPA和BSH 双药递送的疗效较单药治疗效果更佳。这些结果均提示BNCT 及其联合疗法的潜力。然而，关于rGBM 患者接受BNCT 后进行放、化疗的大规模临床试验较少，难以准确估计最佳中位OS。有研究基于胶质瘤的递归分区分析（recursive partitioning analysis，RPA）分类系统将rGBM 患者分为不同风险组并分析BNCT 治疗效果，其中高风险组中位OS 为4.4 个月。亦有研究选取19 例具有相似预后因素的患者进行BNCT 治疗，结果发现患者中位OS为9.6 个月。以上结果均证实了BNCT 治疗rGBM 的潜力，即使在预后不良的患者中也有一定的疗效。

2.3 BNCT 在特殊病例中的应用

儿童GBM 具有高度的侵袭性和复发性，由于传统的全脑放疗会导致神经发育停滞，对儿童的影响更大，因此其治疗手段非常有限。而BNCT 的优势在于精准治疗，能极大程度地降低放疗的不良反应，这为儿童GBM 尤其是rGBM的治疗带来了新的选择。Nakagawa 等报道了针对儿童脑瘤的BNCT 研究，提示其具有一定的临床疗效，尤其是对于3 岁以下患儿，在局部控制肿瘤方面表现出显著优势。

近年来，BNCT 在儿童胶质瘤治疗领域被证实具有良好的安全性和有效性。Huang 等对6 例rDMG 患儿进行BNCT，结果显示3 例患儿得到部分缓解，其余患儿经治疗后病情稳定且均未出现严重的不良反应。Chen等研究发现，分次、小剂量BNCT 可以延长终末期脑干胶质瘤患儿的OS。此外，相比于单独的质子束或X射线治疗，Suzuki 等对患儿进行风险评估发现，BNCT能抑制放疗后继发性癌的发生。以上研究结果均证实BNCT 在儿童胶质瘤治疗方面具有较大的前景。

2.4 BNCT 联合治疗策略

随着精准医疗理念的深入发展，BNCT 联合其他治疗模式的个性化治疗手段成为突破现有疗效瓶颈的重要方向，主要包括联合放疗、联合化疗、联合质子治疗、联合免疫治疗等多种策略。研究表明，BNCT 联合外部放疗（如X 射线）可以产生协同效应，外部放疗能杀死一部分肿瘤细胞，而BNCT 可以针对残留的肿瘤细胞进行进一步精确打击。这种组合能够提高整体的治疗效果，同时降低所需的放射剂量，从而减少对正常组织的损伤。

BNCT 还可以与其他抗肿瘤药物联合使用。有研究表明，BNCT 与贝伐单抗联合治疗rDMG 患者，不仅可以提高肿瘤细胞的杀伤效率，还能有效控制放射性坏死的发生，改善患者的治疗体验。这种协同作用机制可能与肿瘤细胞杀伤效果增强和肿瘤耐药性降低有关。此外，碳离子放疗是GBM 的新兴治疗方式。

由于BNCT 具有生物靶向作用，能够在肿瘤内部产生更强的杀伤效应，而碳离子放疗的强度调节能力可以有效减少正常组织的辐射暴露，因此这样的联合方式能优化GBM 的治疗结果。BNCT 还可以联合免疫治疗，随着对肿瘤免疫微环境的认识不断加深，学者开始探索BNCT 与免疫治疗的结合，某些免疫检查点抑制剂可以增强肿瘤微环境的免疫反应，因此结合BNCT 的选择性肿瘤细胞杀伤作用有望提高治疗的整体效果。

3. BNCT 局限性

BNCT 在GBM 治疗中具有靶向性强、毒性反应小、能改善患者生活质量、适用范围广等优势，但实际应用也面临着诸多挑战，包括潜在不良反应、技术优化需求、缺乏标准化流程、成本较高和可及性等问题。因此，在推进BNCT 研究的过程中，需要结合现有研究成果开展全面、系统的评估，以确保其在临床实践中的有效性和安全性。首先，含硼化合物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用，使BNCT 相较于传统放疗在不良反应发生率和严重程度方面有一定优势，常见的不良反应包括皮肤干燥、脱屑，这些反应通常可自行缓解，但该疗法也可能引发放射性坏死和症状性假性进展。

尽管BNCT 能够选择性地靶向肿瘤细胞，但正常脑组织仍不可避免地会吸收部分辐射，进而增加放射性坏死的风险。症状性假性进展是由于治疗引起的炎症或其他反应，通常发生在治疗后，表现为肿瘤区域的暂时性扩大，这些不良反应均需要引起研究者的关注。其次，尽管BNCT 在治疗效果上具有潜力，其高成本和复杂的技术要求限制了临床普及。新一代含硼化合物在体外和动物实验中均取得了一定的结果，但其发展仍面临诸多挑战，包括小分子药物硼含量不足、基于纳米载体的含硼化合物代谢时间较长等问题。

此外，基于加速器的中子源虽然体积更小、成本相对较低，但相比基于反应堆的中子源，其强度较低，中子源的有效输送技术仍需进一步突破。另外，目前尚未建立统一的BNCT 标准，这导致不同医院和研究机构在治疗方案、剂量设定以及靶向药物选择上存在显著差异。这种缺乏标准化的现象可能对治疗效果和患者预后产生不利影响。此外，BNCT 治疗成本较高，可及性也受到诸多因素的限制，如患者招募困难、中子源故障等问题常常导致临床试验提前终止。因此在启动临床试验之前，BNCT 还需要进行全面的可行性评估。

来源：胡艳灵,廖智鹏,杜爱超,等.硼中子俘获疗法在胶质母细胞瘤中的应用与进展[J].浙江医学,2025,47(16):1787-1792.