作者：莫龙会，王冏珂，刘天楠，曾昕，四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科；梁静，成都市金牛区妇幼保健院口腔科

口腔毛状白斑( oral hairy leukoplakia，OHL) 是由EB 病毒( Epstein-Barr virus，EBV) 感染口腔鳞状上皮细胞导致的口腔黏膜疾病，常表现为舌缘不可拭去的波纹状或皱纸状白色斑块，有时伴有白色毛发状凸起。OHL 由Greenspan 于1984 年首次提出。OHL 是EBV 感染引起的口腔损害，常见于人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus，HIV) 感染患者，预示患者免疫力极度低下。但是，据文献报道，OHL 也可发生于非HIV 感染患者中免疫功能低下的群体，也有部分病例出现于非免疫抑制状态下的健康人群。OHL 的发病机制尚未完全明确，有研究探讨了诸多可能。目前主要通过抗EBV 来治疗OHL。本文将从OHL 的病因、发病机制、危险因素、流行病学、临床表现、诊断及治疗方面进行综述。

1. OHL 的病因和发病机制

OHL 为EBV 感染和裂解性复制引起。EBV属于人类疱疹病毒，主要通过唾液传播，在90%以上的成年人中可检测到。EBV 的生命周期分为潜伏期和裂解性复制两个不同阶段。在潜伏期，EBV 以环形游离体的形式存在于宿主细胞核中，依赖正常的细胞分裂过程被动复制其病毒基因组并传播给子细胞。裂解性复制通常会导致细胞死亡并释放传染性子代病毒体，这些病毒体可以感染同一宿主中的幼稚细胞或传播给新宿主。该过程对于EBV 在细胞间和宿主间的传播是必不可少的。EBV 可以感染口腔的上皮细胞和B 淋巴细胞，并在潜伏感染的B 细胞中终身存在，仅偶尔出现重新激活和裂解性复制。

1.1 某些EBV 相关的生物分子干扰上皮细胞周期导致OHL

研究发现，EBV 的部分基因及其编码蛋白的表达在OHL 的发病机制中起重要作用。BZLF1 和BRLF1 作为EBV 的早期基因，能激活裂解周期，打破EBV 的潜伏状态并启动病毒裂解。BMRF1 通过抑制宿主DNA 损伤反应延长受感染细胞的存活时间，而BMRF2 促进病毒与上皮细胞的附着。

EBV还通过表达具有抗凋亡活性的EBV 相关蛋白( BHRF1、BCL2) 、转化感染所需的蛋白( LMP1、EBNA1、EBNA2、EBNA-LP) 及与细胞增殖有关的分子( EGFR 和CD40) ，延缓细胞凋亡，诱导免疫抑制，扰乱正常的上皮生长模式，促进感染上皮的生长。此外，EBV 的复制和上皮细胞的反复感染又共同促进了疾病的进展。在OHL 中，EBV 可以同时表达复制蛋白和转化蛋白，这些蛋白激活信号通路，上调病毒受体、增殖和抗凋亡基因，诱导了棘层增生和过度增殖等病理改变。

1.2 EBV 和HIV-1 介导的免疫细胞功能失调导致OHL

EBV 和HIV-1 均可感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。HIV-1 通过增强整合素和Tat 蛋白的表达，促进单核细胞对EBV 的感染，使EBV 从单核细胞传播至角质细胞，导致OHL 的发生。与此同时，HIV-1 与EBV 的共感染可引起免疫细胞功能的严重失调，尤其是树突状细胞和朗格汉斯细胞功能的损害，影响其激活、成熟、抗原呈递和与T 细胞的相互作用。这种免疫细胞功能障碍不仅减少了口腔黏膜树突状细胞的数量，还削弱了局部免疫监视功能，为OHL 的发生提供了有利条件。

在OHL中，受感染上皮的朗格汉斯细胞数量减少，而其是免疫系统对病毒感染做出反应所必需的抗原呈递细胞。Almazyad 等认为，在免疫功能未严重受损的患者中，朗格汉斯细胞数量减少引起局部的口腔黏膜免疫监视功能出现差错导致OHL 的发生，这与EBV 相关的黏膜皮肤溃疡发病机制类似。

1.3 EBV 在OHL 和EBV 相关恶性肿瘤中的作用机制差异

OHL 与EBV 相关恶性肿瘤( 如Bukitt 淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌) 的发病机制存在显著差异。OHL 中的EBV 以裂解感染形式存在，伴随着全病毒基因的表达。相比之下，Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌等EBV相关恶性肿瘤几乎完全由潜伏感染的细胞组成，裂解感染的细胞比例较少。此外，EBV 相关恶性肿瘤的免疫逃逸机制相比OHL 形成过程中的免疫逃逸机制更加复杂，涉及PD-L1 上调、DNA 甲基化和组蛋白修饰等多方面调控，通过全面抑制免疫识别来维持肿瘤微环境，从而促进EBV 相关恶性肿瘤的发生与进展。

1.4 EBV 在OHL 和EBV 相关自身免疫病中的作用机制差异

EBV 导致OHL 的机制主要与EBV 裂解期在口腔鳞状上皮细胞中的大量复制有关，同时受到局部免疫逃逸因素( 如朗格汉斯细胞减少) 和宿主免疫抑制状态的影响。而在多发性硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等EBV 相关自身免疫性疾病中，EBV 通过分子模拟( 如EBNA1 与自身抗原的交叉反应) 、B 细胞重编程( 如EBNA2 调控自身免疫易感基因) 、病毒免疫逃逸( 如抑制HLA 表达) 、EBV 与宿主遗传因素( 如促进自身免疫的EBV 毒株) 以及裂解再活化引发的抗原暴露等多种机制，诱发和加重EBV 相关的自身免疫病。

2. OHL 的危险因素

除了HIV 感染患者，处于免疫抑制状态下的非HIV 感染患者和非免疫抑制状态下的健康人出现OHL 的报道也越来越多。本文结合相关文献，对可能引起OHL 的危险因素进行总结。

2.1 导致免疫功能低下的疾病/状态

OHL 是HIV 感染患者中最常见的EBV 相关病变，是其严重免疫抑制的标志。在HIV 感染患者中，CD4+T 细胞计数≤500 个/mm3显著增加OHL发生风险，为CD4+ T 细胞＞500 个/mm3患者的2.5倍。在云南省1 812 例HIV 阳性患者的横断面研究中，当CD4+T 细胞计数大于200 个/mL 且HIV病毒载量不可检测时，口腔病变的发生率显著下降( P＜0.01) ，其中包括OHL。

抗逆转录病毒疗法可以降低HIV 感染患者的EBV 载量，从而减少OHL 的患病率，且随抗逆转录病毒的治疗，病损或可消失。OHL 也发生于免疫功能受到抑制的非HIV 感染的患者，如服用免疫抑制药物的器官移植受者、血液系统恶性肿瘤患者，以及服用免疫抑制或免疫调节药物( 泼尼松、吗替麦考酚酯、羟氯喹) 治疗红斑狼疮、白塞病、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎的患者。此外，器官或骨髓移植患者的免疫抑制化疗方案中，与OHL 相关的最常见的药物方案是硫唑嘌呤、环孢素和泼尼松的联合用药。

OHL 也被报道出现在接受治疗后的寻常型天疱疮、黏膜类天疱疮和扁平苔藓的患者。此外，Milagres 等发现，孕妇以及糖尿病患者舌缘的EBV 感染率明显高于健康人。

2.2 药物的使用

长期吸入、外用和全身使用糖皮质激素是OHL的危险因素。越来越多的病例表明，OHL 出现在使用糖皮质激素吸入器的呼吸系统疾病( 如哮喘和慢性阻塞性肺病) 患者。吸入的糖皮质激素会导致口腔上皮出现局部免疫抑制，从而激活EBV 复制，导致OHL 的发生。此外，芳香族抗癫痫药物( 拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、奥卡西平) 、部分非芳香族抗癫痫药物( 丙戊酸和左乙拉西坦) 、JAK 抑制剂( 阿达木单抗) 可能通过引起低γ-球蛋白血症或损伤参与清除病毒感染的细胞，激活潜伏的EBV，导致OHL。李娟等通过多因素逻辑回归分析发现，在211 例HIV 阳性患者中，抗菌药物的使用增加了患者发生OHL 的风险，是OHL 的独立危险因素。

2.3 吸烟

吸烟是OHL 的独立风险因素，在CD4+ T 细胞计数较低的患者中尤为显著。在CD4+ T 细胞计数≤500 个/mm3的患者中，吸烟者发生OHL 的风险是非吸烟者的2. 23 倍( OR: 2. 23，95% CI: 1. 20 ～4.17) ，且吸烟与饮酒的联合作用进一步将风险提高至2.43 倍( OR: 2.43，95% CI: 1.26 ～ 4.67) 。香烟烟雾可引发口腔黏膜慢性炎症，削弱免疫防御，诱导细胞凋亡，抑制唾液酶、免疫球蛋白和淋巴细胞的生成，导致口腔微生态失衡，为EBV 的感染创造条件，显著提升患OHL 的风险。

3. 流行病学

Valbert 等的回顾性研究分析了158 例OHL患者，发现在HIV 感染者中，OHL 的患病率为1.22%，多见于30～ 60 岁的中年男性( 男性∶ 女性=3.46 ∶ 1) 。总体来看，文献报道HIV 感染者中OHL的患病率范围为0.2%～ 11.5%。相比之下，在HIV 阴性患者中，OHL 的患病率仅为0.02%。此外，不同研究对HIV 阴性OHL 患者的性别和年龄分布特征存在差异。

Valbert 等的研究发现HIV阴性的OHL 患者主要为30 岁以上人群，女性多于男性( 女性∶ 男性= 1.44 ∶ 1) ；而Almazyad 等的研究则指出，HIV 阴性患者中，OHL 多见于老年人( 中位年龄64 岁) ，82.2%的患者年龄≥50 岁，且性别分布均衡。一项横断面研究显示，感染HIV 病毒的非裔美国人患OHL 的风险是未感染者的64 倍( OR: 64. 49；95% CI: 12. 55 ～ 333.57) 。Chattopadhyay等通过多因素逻辑回归分析表明，OHL的患病存在种族差异，黑人HIV 感染者的患病风险比白人低约40%( OR: 0.6，95% CI: 0.4～0.9) 。

4. 临床表现

4.1 临床体征

4.1.1 主要体征

OHL 通常发生在单侧舌缘，表现为白色或灰色的皱纸状或波纹状、毛状蓬松的浅淡白色斑块，凸出黏膜表面，有垂直条纹，质软，边界不清，不可拭去。OHL 也可发生于口腔其他部位，如舌背、舌腹、口底、腭部、牙龈、颊黏膜、唇黏膜及咽部。未见有出现在食道、喉部、肛门、阴道或皮肤的毛状白斑病损的报道。OHL 病损的数量、分布、大小和表面特征随时间自发变化，其外观甚至每天都会发生变化。

OHL 好发于单侧舌缘，双侧舌缘次之，其次为舌腹。舌部的OHL 可能与口底唾液池的EBV 载量有关，且舌缘易受创伤，故舌缘为OHL 的好发区域。另一种解释是与非病变的口腔黏膜相比，OHL 病损区的朗格汉斯细胞数量减少，而在正常黏膜中，舌缘和舌下区的朗格汉斯细胞密度最低，因此舌缘和舌腹更易感染EBV。

4.1.2 伴随体征

OHL 可伴念珠菌感染，尤见于HIV 感染导致免疫抑制的个体。患者表现为念珠菌感染引起舌缘的白色凝乳状斑片，可拭去，遗留基底发红。

4.2 临床症状

OHL 患者通常无症状。部分患者可能有病损区的痛感、灼热感。

5. 病理学特点

OHL 的组织病理改变缺乏特异性，可表现为角化过度、角化不全、棘层增生、细胞水肿和气球样变，无或伴有轻微炎症，缺乏朗格汉斯细胞。细胞核表现为病毒感染引起的核染色质边缘化、核内包涵体及串珠样核。此外，可见念珠菌定植。OHL 的脱落细胞学检查可见核珠、毛细胞核、Cowdry A 型包涵体和上皮细胞内水肿。

6. 诊断

OHL 通常通过病史、临床表现、组织病理学特点进行诊断，必要时需结合辅助检查。OHL 是EBV引起的口腔黏膜感染性疾病，因此需要有EBV 存在的证据才能确诊。EBV 原位杂交技术( Epstein-Barrencoding region-in situ hybridization，EBER-ISH) 是检测活检组织中潜伏的EBV 感染的“金标准”。此外，EBV 亦可通过脱落细胞学检查、电子显微镜、免疫细胞化学、免疫组织化学、聚合酶链式反应、血清EBV 抗体滴度来对其进行鉴定。血清学是检测EBV 感染的最简单的方法，并可用来评估急性感染和远期感染。对于HIV阳性患者，结合临床表现即可做出诊断。对于HIV阴性患者，一般可通过组织病理学或细胞学检查，必要时结合EBER-ISH 检测。

7. 鉴别诊断

需通过临床表现、组织病理学与口腔白斑病、口腔扁平苔藓、口腔苔藓样损害、慢性增殖型念珠菌病、口腔白角化症以及白色海绵状斑痣等口腔黏膜疾病鉴别。

8. 治疗

OHL 通常无症状，有时可以自发消退，一般不需要治疗。当其症状明显、影响美观或与HIV 病毒感染相关时，则需进行治疗。治疗短期有效，但非治愈性，停止治疗后病变较易复发。OHL的治疗方法包括药物治疗、手术切除和冷冻疗法。其中，药物治疗分为抗病毒药物治疗和其他药物治疗( 鬼臼酯、龙胆紫、维A 酸) 。由于OHL 患者，尤其是免疫功能受损的患者，常伴发口腔真菌感染，因此常规需进行抗真菌治疗。此外，由于吸烟引发的口腔黏膜炎症会引起口腔膜免疫微环境失衡，增加EBV 感染的风险，因此戒烟对于减少OHL 复发至关重要。

无论HIV 阳性或阴性，抗EBV 治疗( 如阿昔洛韦、伐昔洛韦) 、抗真菌治疗和戒烟均适用于治疗OHL，必要时可考虑手术切除或冷冻疗法。在部分HIV 感染患者中，抗逆转录病毒治疗可促进病损消退。对于HIV 阳性的OHL 患者，治疗以抗逆转录病毒治疗为主。对于HIV 阴性OHL 患者，应筛查全身疾病和免疫抑制药物用药史，并进行免疫功能检测。如发现免疫异常和系统性疾病，应及时治疗。治疗系统性疾病，并停用或更换可能诱发OHL 的药物，是预防和减少HIV阴性OHL 患者复发的关键措施。

9. 预后

OHL 是由EBV 感染引起的疾病，并非是癌前病损，目前还未发现有OHL 发展成口腔鳞状细胞癌的病例。对于HIV 患者，OHL 可能发生在HIV 感染的任何阶段，有助于临床医生对可疑的HIV 患者进行早期筛查并启动抗逆转录病毒治疗。世界卫生组织HIV 临床分期标准将OHL 列为HIV 感染第三阶段的典型症状，标志着免疫功能严重下降，预示患者已经发展或即将发展为获得性免疫缺陷综合征，提示其他机会性感染( 如口腔念珠菌病、结核等) 及患B 细胞淋巴瘤的风险增加。

随着抗逆转录病毒治疗的进行，OHL 病变通常会有所改善。因此，OHL 亦可作为评估抗逆转录病毒治疗效果及免疫恢复情况的辅助标志。而在非HIV 感染患者中，OHL 主要与局部或全身免疫抑制状态有关，例如免疫衰老、糖皮质激素的长期使用、器官移植后的免疫抑制治疗和血液系统恶性肿瘤等系统性疾病。OHL 作为免疫功能监测的一个重要指标，可帮助临床医生及时识别免疫系统异常、药物不良反应和其他潜在的系统性恶性疾患。

来源：莫龙会,梁静,王冏珂,等.口腔毛状白斑的研究进展[J].口腔医学,2025,45(08):624-630.DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2025.08.011.