作者：董馨璐，许来俊，张剑英，陈敏慜，中南大学湘雅口腔医学院 湖南中南大学湘雅口腔医院牙体牙髓病科

牙髓根尖周病是临床最常见的口腔感染性疾病之一，严重时可引起根尖周脓肿、牙源性颌骨骨髓炎，甚至导致牙齿松动脱落，影响口颌系统的健康。糖尿病是以胰岛素代谢紊乱为特征的慢性代谢性疾病，常伴有组织愈合困难、骨质疏松等并发症，可对口腔组织的愈合产生不利影响。因此，牙髓根尖周病合并糖尿病患者的治疗给临床工作带来巨大挑战。

既往多数研究探讨了牙周病与糖尿病的关系及相互作用机制，牙髓根尖周病与牙周病有相似之处，即主要病因均为微生物感染，近年来有研究发现牙髓根尖周病与糖尿病亦存在关联，但相关机制仍不明确。通过查阅近期文献，本文对牙髓根尖周病与糖尿病的相关性、二者相互影响的可能机制和预后作一综述，旨在为糖尿病患者牙髓根尖周病的临床诊治和基础研究提供新思路。

1. 牙髓根尖周病与糖尿病相关性的流行病学研究证据

牙髓根尖周病与糖尿病关系密切，有学者进行横断面配对研究，在50名1型糖尿病患者和100名年龄和性别匹配的非糖尿病患者的口腔影像学检查记录中，分别有58%和15%的受试者患有根尖周炎，76%和44%的受试者有根管治疗史，差异均有统计学意义；双变量逻辑回归分析表明根管治疗（OR=10.435；95% CI=3.128~34.812；P=0.000）和根尖周炎（OR=3.508；95% CI=1.339~9.192；P=0.011） 与1型糖尿病存在显著相关性。

Srivastava等发现，糖尿病患者比健康受试者患髓石的风险高1.81倍，提示当影像学检查发现髓石时，应注意患者是否有其他潜在的系统性疾病。GonzalezMarrero等选取诊断为牙髓病的2 979颗牙齿（糖尿病患者牙齿682颗，非糖尿病患者牙齿2 297颗）进行回顾性研究，发现在患者年龄小于40岁的亚组中，糖尿病组有症状性不可复性牙髓炎的患病率明显高于非糖尿病组，这种疼痛敏感性增高可能与糖尿病患者牙髓的促炎症状态和糖尿病神经病变有关；而60岁以上的老年糖尿病患者牙髓反应延迟，疼痛强度降低，易忽视牙髓炎的症状进展为牙髓坏死的状态。

Loureiro等进一步对患有根尖周炎的糖尿病患者和系统健康患者的根尖周组织进行蛋白质组学分析，共检测出65种表达量存在差异的蛋白质，大多数与免疫反应、氧化应激、凋亡和蛋白水解有关，该结果为深入进行分子生物学研究提供了依据。综上所述，这些临床研究均表明牙髓根尖周病与糖尿病存在密切关联，但目前仍需样本量更大、随访时间较长的前瞻性流行病学研究以得出更客观的结果。

2. 牙髓根尖周病对糖尿病发生、发展的影响机制

2.1　 增强胰岛素抵抗

已有研究证明，根尖周病变可能通过降低胰岛素受体底物水平，使胰岛素信号传导受限，造成胰岛素抵抗，以及通过降低胰岛素敏感性、胰岛素刺激后蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）丝氨酸磷酸化和4型葡萄糖转运蛋白含量，对糖尿病产生负面作用。但现有研究在根尖周病变对糖尿病患者血糖水平的影响方面仍具争议，有研究发现，患有慢性根尖周炎合并牙周炎的糖尿病大鼠，其血糖水平比仅患有糖尿病的大鼠有显著增加。

然而Prieto等指出，在30 d的研究周期中，单颗牙根尖周病变并不会影响糖尿病大鼠的血糖水平，但根尖周炎能够进一步降低糖尿病大鼠的血清白蛋白水平并增加尿酸水平，从而增强糖尿病对肾组织的影响，然而目前仅在动物模型中观察到这种变化，仍需进一步探究人体中相关指标是否受根尖周病变的影响。

2.2　 微生物的免疫炎症效应

大量研究已证实牙周炎与糖尿病高度相关，由于牙髓根尖周病与牙周炎有相似的微生物感染过程，因此相关病原体可能对糖尿病的发生发展产生影响，其主要机制为病原菌在机体内引起的免疫炎症反应。以革兰阴性菌为主的厌氧菌在牙髓根尖周病发病过程中起重要作用，可通过胞壁发泡或死亡崩解释放胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），LPS是一种内毒素，具有极强的致炎效应。

LPS可通过经典活化途径刺激巨噬细胞分化为具有促炎表型的M1巨噬细胞，其分泌的炎性细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL） -1β 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） -α，会造成胰岛β细胞的凋亡，并减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌，推动糖尿病的进展。Blasco-Baque等用口腔感染性疾病常见细菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）、具核梭杆菌和中间普氏菌等特定的活病原体感染高脂喂养小鼠的牙周组织，结果发现，病原体诱导的牙周炎增强其胰岛素抵抗及葡萄糖代谢障碍；给高脂喂养小鼠持续注射1个月的低剂量P. gingivalis-LPS，加重了高脂饮食诱导的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，表明P. gingivalis-LPS可能是解释微生物对代谢疾病的影响的主要分子机制。

另外Gomes等的一篇系统综述发现，糖尿病患者的平均空腹LPS水平显著高于非糖尿病受试者，他们认为糖尿病患者的LPS清除率似乎较低，易导致内毒素血症，恶化糖尿病的控制。综上，上述研究为牙髓根尖周病相关微生物对糖尿病的影响机制提供了一定思路，然而现有研究尚少，许多问题有待探索。例如：牙髓根尖周病能否通过改变外周血微生物组成来影响糖尿病的发生发展；牙髓根尖周病微生物组成的差异是否对糖尿病有不同的作用等。

3. 糖尿病对牙髓根尖周病发生、发展的影响机制

3.1　 成骨/破骨失衡

牙髓根尖周病可破坏根尖周骨质，糖尿病及高血糖状态能通过多种途径导致骨代谢失衡。Ballato等通过临床流行病学调查发现，血糖控制不佳（定义为糖化血红蛋白≥7%） 可导致循环成骨祖细胞水平升高，这可能是成骨细胞凋亡增加所致的生理反应。An等在体外实验中发现，高糖条件培养促进了骨髓来源的巨噬细胞向成熟破骨细胞分化，并增强破骨细胞的骨吸收；在糖尿病大鼠模型中发现全身骨密度显著降低及小梁骨的微结构部分破坏，而胰岛素能一定程度上改善骨密度和骨微结构。

还有研究通过大鼠根尖周病变模型发现，降糖药二甲双胍能降低核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL） /骨保护素比例，进而减少破骨细胞数量和骨吸收面积，抑制根尖周病变。另外，糖尿病患者常缺乏维生素D3，维生素D3补充剂对1型糖尿病患者牙髓干细胞的成骨分化具有积极作用。因此，糖尿病导致的成骨破骨分化异常与根尖周炎骨质吸收与重塑的关系密不可分，而使用相关药物控制糖尿病，能够有效改善根尖周病变导致的骨吸收。

3.2　 微生物的免疫炎症效应

细菌等病原微生物进入牙髓和根尖周组织后，会引起一系列的免疫反应及炎症反应，导致组织损伤，糖尿病能够影响炎症及免疫的微环境。Alsamahi等观察比较了糖尿病和非糖尿病受试者正常的牙髓组织，发现2型糖尿病患者牙髓中巨噬细胞和树突状细胞标志物CD68和CD83的表达显著增加，伴随着炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α的表达明显增加、先天性炎症标志物Toll样受体（Toll-like receptor，TLR） 2和TLR4显著增加，而调节性T细胞标志物叉头框蛋白P3表达降低，这些炎性因子水平的改变可使牙髓组织形态发生变化。

动物实验也证明，高血糖微环境下，盖髓后的牙髓组织炎性细胞数量增加，牙本质桥厚度显著降低，若使用胰岛素控制血糖水平至正常，牙髓愈合情况与对照组无显著差异。糖尿病会影响根尖周炎的免疫反应模式，辅助性T （T helper，Th） 17细胞反应是其主要的炎症途径，其效应因子IL-17水平升高，刺激细胞产生各种促炎细胞因子，从而增强组织的炎症反应及成骨/破骨的失衡；而Th1细胞反应相对受到抑制，使干扰素（interferon，IFN） -γ的释放减少。

尽管IFN-γ的缺乏能抑制炎症细胞的迁移并降低RANKL的水平，但有研究发现，缺乏IFN-γ的小鼠更容易感染伴放线菌团聚杆菌。另外一项研究表明，2型糖尿病患者在发生原发性牙髓感染时，根管内携带白色念珠菌的概率更高。Soza-Bolaños等发现，产甲烷古菌在2型糖尿病患者的坏死根管组织中显著增加，可能与疼痛程度增加相关。

由此可见，糖尿病使牙髓根尖周组织的微生物群发生改变，能进一步加强微生物及其代谢产物的促炎作用。此外，Vázquez-Ramos等通过探究牙髓根尖周病相关的根管微生物的抗微生物耐药性基因发现，2型糖尿病患者牙髓根尖周病易复发、感染难以控制的原因，不仅是免疫反应的失调，还有口腔细菌常出现抗菌素耐药性。

3.3　 氧化应激加剧

氧化应激是体内氧化产物过量导致的氧化和抗氧化作用的失衡，是多种疾病状态的致病因素。研究发现，高血糖可加剧葡萄糖氧化并介导活性氧（reactive oxygen species，ROS） 的过度产生，导致人牙髓细胞（human dental pulp cell，hDPC） 的氧化应激和不可逆的损伤。Milosavljević等也证实糖尿病促使hDPC诱导型一氧化氮合酶和组蛋白乙酰转移酶p300的表达显著升高，超氧化物歧化酶活性降低，使牙髓组织失去抗氧化剂的保护作用， 加剧炎症反应。

不仅如此，ROS 的过量产生会损害hDPC线粒体形态和功能，对牙髓组织造成不可逆的影响。在此过程中，Akt-糖原合成酶激酶3β途径受到抑制，线粒体膜通透性转换孔开放，氧化应激加剧，导致成牙本质细胞样细胞系mDPC6T的凋亡。使用抗氧化剂可减轻上述过程，还可诱导线粒体的生物生成，降低hDPC的炎症反应。总而言之，糖尿病能通过改变体内氧化及抗氧化状态对牙髓组织造成损伤。

4. 糖尿病对牙髓根尖周病预后的影响

许多学者提出，糖尿病会影响根管治疗的成功率，可考虑将其作为术前重要的预后因素。一项荟萃分析表明，糖尿病可能会增加牙髓治疗后发生根尖周炎的风险。Arya等选取了60颗牙髓坏死且根尖有透射影的下颌磨牙（面积≥2 mm×2 mm），分为2型糖尿病（糖化血红蛋白≥6.5%）和非糖尿病组（糖化血红蛋白<6.5%），经过12个月的随访发现，与非糖尿病组（80%） 相比，糖尿病组（43%） 的根尖周愈合率显著降低。

UğurAydın等通过分析根管治疗后分形维数的变化，证明糖尿病对分形维数的增加有负作用。此外，相较于其他系统性疾病，糖尿病对根管治疗的结果影响最显著，且糖尿病对根管治疗成功率的降低尤其体现在患有根尖周炎的牙齿中；然而，当纳入根尖周炎程度、根管充填质量、修复方式和牙槽骨丢失水平等多因素进行分析时，糖尿病的影响并不显著。尽管如此，糖尿病的确在一定程度上影响根管治疗临床疗效，术前应对糖尿病患者患牙的基础条件进行评估，选择合适的治疗方案，并告知患者可能的风险及不良预后。

糖尿病影响根管治疗效果的原因有以下几点。

1） 血管生成能力下降：Martinho等的动物实验表明，糖尿病大鼠模型的牙周膜炎症增加，血管壁欠清晰，且血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 水平较低，在诱导根尖周炎后VEGF水平并无生理性升高，推测糖尿病对根管治疗的影响可能与血管生成过程的改变有关。

2） 牙体组织结构改变：有研究通过推出实验比较三氧化矿物凝聚体（mineral trioxide aggregate，MTA） 在糖尿病患者和健康受试者根管牙本质界面的密封性，结果表明，糖尿病患者组MTA在根管内的推出粘接强度显著降低，且牙本质小管密度较高，管周牙本质较少，这些差异可能是糖尿病患者根管治疗失败率较高的原因。

此外，Saghiri等在实验室条件下使用F3 ProTaper对糖尿病患者和对照组的牙本质片进行牙本质去除量的测试，结果发现，糖尿病组牙本质去除量明显较多，器械对牙本质的穿透深度也明显增加，这提示糖尿病不仅会导致根管治疗后牙齿的强度降低，可能也会影响器械质量、增加治疗风险。

3） 前文所述糖尿病导致成骨/破骨失衡、免疫炎症反应的变化及氧化应激加剧均影响根管治疗术后根尖周组织的愈合，不利于患牙的留存。此外亦有研究发现，牙髓治疗改善了糖尿病的血糖控制和全身炎症，但并未观察到炎症因子的持续减少和短期内糖化血红蛋白的下降。

来源：董馨璐,许来俊,张剑英,等.牙髓根尖周病与糖尿病相互关系及相关机制的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(02):231-237.