作者：范兴丽，潘乐，赵家园，项秋猛，陈启林，湖北医药学院附属太和医院口腔医学中心

牙周炎是牙周组织广泛存在的慢性感染性病变。牙齿表面菌斑累积引起宿主免疫反应，导致牙齿支持组织出现进行性破坏，最终牙齿松动或脱落，是成年人牙齿缺失的首要原因。全球范围内，约11%的成年人患有严重的牙周炎。近年来，越来越多的学者发现遗传和表观遗传学因素可以通过调节宿主对牙周病原体的免疫反应来影响牙周炎的进展。

2011年，Salmena等提出了竞争内源性RNA （competing endogenous RNA，ce-RNA） 假说。该假说指出ceRNA是一种全新的基因表达调控模式， ceRNA分子包括长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）、环状RNA（circular RNA，circRNA）、信使RNA （messengerRNA，mRNA） 等，它们竞争性与微小RNA （mi‐cro RNA，miRNA） 反应元件（miRNA responseelement， MRE） 结合， 影响miRNA 的功能和mRNA的表达，从而发挥生物学作用。ceRNAmiRNA-mRNA构成的网络系统即ceRNA网络，可参与牙周炎发展过程的调控。本文综述了ceRNA在牙周炎发生发展中的作用和机制，为ceRNA在牙周炎治疗中的进一步应用提供依据。

1. ceRNA 与牙周炎

ceRNA网络中，处于中心地位的是miRNA，由18~24个核苷酸构成。miRNA通过MRE与靶基因的互补序列结合，调控蛋白质编码基因的表达过程，主要发挥对靶基因的抑制效应。lncRNA是长度超过200个碱基序列的非编码RNA （noncoding RNA，ncRNA），可通过多种途径调控基因的表达水平，包括染色质修饰、转录和转录后的干扰。circRNA是一种环状的特殊类型的ncRNA，由RNA的3’ -端与5’ -端共价结合生成。lncRNA、circRNA有多个miRNA结合位点，而1个miRNA 可以调控多个靶基因，相同的靶基因可以被不同的miRNA 调控，由此circRNA与miRNA调控的不同靶基因之间形成了一种竞争关系，即circRNA的“海绵吸附”效应，这一效应使得miRNA无法与靶基因结合。

研究表明： ceRNA （包括lncRNA、circ-RNA、mRNA等） 广泛参与遗传调控、细胞增殖和分化、凋亡、自噬、焦亡和炎症反应等多个生物学过程，其异常表达与多种疾病有关，包括牙周炎在内。凋亡是一种受基因调控的细胞自主的程序性死亡，与细胞坏死不同，自噬是一种进化上高度保守的生理代谢过程，凋亡与自噬均是为维持细胞内环境的平衡与稳定。牙周韧带干细胞（periodontal ligament stem cell， PDLSC） 具有增殖、更新、多向分化等多种生物学特性，而牙周韧带细胞（periodontal ligament cell，PDLC） 含有刺激牙周再生能力的细胞，它们对维持牙周内环境的平衡稳定、促进牙周组织愈合发挥重要作用。

当牙周组织受到病原菌的入侵时，炎症反应信号通路被活化，细胞自噬被激活，自噬通过促进细胞死亡或阻断感染细胞的凋亡，在牙周炎中发挥双重作用。ceRNA竞争性结合miRNA，抑制靶基因的表达，导致组织细胞产生一系列生理、病理反应过程，调节PDLSC和PDLC的增殖或凋亡过程，从而影响牙周炎的进展。

2. ceRNA 抑制牙周炎的发生发展

目前在ceRNA和牙周炎关系方面，普遍的观点认为ceRNA可以抑制炎症导致的细胞凋亡和损伤过程，促进PDLSC的增殖和成骨分化，抑制炎症因子的表达，从而抑制牙周炎的进展，是牙周炎的保护因子。

2.1　 ceRNA参与减少细胞凋亡和炎症损伤、抑制炎症因子表达和细胞焦亡的过程

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 是牙周致病菌最主要的毒力因子，可促进牙周组织细胞的凋亡和损伤，释放炎症因子。在LPS模拟的炎症微环境中， lncRNA 表达谱发生了明显变化。Huang 等发现： 牛磺酸上调基因1 （taurine upregulated1，lnc TUG1） 过表达降低了肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL） -1β、IL-6和IL-8等炎症因子的表达水平，显著增加了细胞周期蛋白依赖性激酶2 （cyclin dependent kinase 2，CDK2） 和cyclinD1 （G1/S-特异性周期蛋白-D1） 蛋白表达，使细胞从G1期至S期的进程加快，促进了PDLC增殖；进一步研究发现lnc TUG1可海绵化miR-498，靶向调控细胞内转录因子RAR相关孤儿受体（RAR related orphan receptor A，RORA），通过抑制Wnt/β-catenin信号通路减少细胞损伤。

Han等也证实：lnc TUG1可靶向miR-132，介导PDLC的增殖和凋亡。还有研究发现：lnc FGD5-AS1（FGD5 transcriptionfactor G antisense RNA 1，一种细胞高丰度 lncRNA）通过调节miR-142-3p/细胞因子信号转导抑制因子6 （suppressor of cytokine signaling 6，SOCS6） 轴阻止牙周炎的发生，lnc FGD5-AS1过表达可抑制核因子- κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB） 信号通路的激活，促进PDLC增殖，减少细胞凋亡。

临床研究发现： lnc FGD5-AS1 与miR-130a作为诊断慢性牙周炎的检测指标，具有较高的特异性和灵敏性，低水平的lnc FGD5-AS1、高水平的miR-130a与牙周袋深度、附着丧失一样，可作为牙周炎预后不良的独立危险因素。lncFGD5-AS1为诊断、治疗牙周炎以及判断其预后提供了新思路。喻茂文等发现：LINC00963可与miR-525-5p直接结合，干扰LINC00963通过靶向miR-525-5p，抑制了炎症因子TNF-α、IL-1β的表达以及牙周韧带细胞凋亡，降低了促凋亡蛋白Bax（Bcl-2-associated X protein） 表达水平，提高了B淋巴细胞瘤-2 （B-cell lymphoma-2，Bcl-2） 的表达水平。炎症微环境下，通过基因测序可发现circRNA的表达谱发生了显著变化。

Li 等发现： circ_0066881 靶向miR-144-5p/RORA轴， 过表达circ_0066881可减轻PDLC凋亡和损伤，降低炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF- α的表达水平。TRAF6（TNF receptor associated factor 6） 是一个泛素连接酶，广泛参与固有免疫反应。敲低circ_0099630可通过miR-940/TRAF6/NF- κB 轴缓解炎症导致的PDLC损伤，促进PDLC增殖，抑制PDLC中IL-6和TNF- α 的表达。

Wang 等发现： PDLC中circ_0062491通过miR-498/SOCS6轴抑制PDLC凋亡和损伤，降低炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达水平。Pan等发现：circ_0138959低表达可通过miR-527/caspase-5轴提高细胞的增殖活力，并抑制牙龈成纤维细胞（human gingival fibroblast，HGF） 焦亡。焦亡是一种介于凋亡和坏死之间的促炎性程序性细胞死亡，其特征是DNA损伤、膜穿孔、IL-1β和IL-18的释放。circ_0138959抑制细胞焦亡的作用提示circ_0138959在牙周炎治疗中有一定的应用前景。

此外，还有多个研究探索了ceRNA的作用机制。circ_0003948过表达可通过miR-144-3p/NR2F2/PTEN 信号通路、circ_0085289 靶向let-7f-5p/SOCS6 轴、circ_0081572 靶向miR-378h/RORA轴抑制PDLC凋亡和炎症因子表达，减轻LPS引起的PDLC炎症损伤，缓解牙周炎的进展。

2.2　 ceRNA参与促进PDLSC增殖和成骨分化过程

Wang等发现：lnc DLX2-AS1通过海绵化miR-330-3p靶向Y RNA Ro60 （Y RNA binding protein，是由 RNA聚合酶Ⅲ转录的非编码RNA） 结合蛋白的表达，抑制PDLSC炎症反应，减少细胞凋亡。此外，lnc OIP5-AS1 （一种抑癌基因lnc-RNA） 可直接靶向并下调miR-92a-3p的表达， 过表达lncOIP5-AS1可抑制炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达和丙二醛（malondialdehyde，MDA，一种生物体脂质氧化的天然产物）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） 的水平，促进Runt相关转录因子2 （Runt-related transcription factor 2，RUNX2）、成骨蛋白骨钙素（osteocalcin，OCN）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2） 的表达，促进PDLSC增殖和成骨分化。

Liu等发现：下调lnc PTCSC3 （papillary thyroid carcinoma susceptibility candidate 3） 可促进PDLSC增殖，从而缓解牙周炎症状。Wang等发现：circ_0062491可通过miR-142-5p/类胰岛素1 号增长因子（insulin-like growth factor 1， IGF1） 轴促进PDLSC的成骨分化，提高PDLSC的活性和数量，抑制牙周炎的进展。

3. ceRNA 促进牙周炎的发生发展

与上述研究不同，还有一些研究发现某些ceRNA可促进牙周炎的进展，主要通过促进炎症因子表达、抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、调节免疫因子表达等机制来实现。Cheng等发现：lnc ZEY-AS1可海绵化miR-129-5p，调控牙周炎牙周组织中的核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1 （nuclear factor-erythroid2-related factor 2/heme oxygenase-1，Nrf2/HO-1） 信号通路（人体重要的内源性抗氧化应激通路） 和NF-κB信号通路，介导DDX3X （DEADboxhelicase 3 X-linked，一种RNA依赖性ATP酶）表达，促进牙周组织的炎症损伤和氧化应激，降低细胞增殖率，促进细胞凋亡。

DDX3X是炎症小体NLRP3 （一种炎症小体传感器蛋白） 的上游调节剂，Nrf2/HO-1是一种经典的抗氧化通路，该研究证实lnc ZEY-AS1可抑制Nrf2/HO-1信号通路，加速PDLC的氧化损伤。Zhang等发现：lnc NEAT1 （NEAT1，nuclear paraspeckle assembly transcript 1，核副斑组装转录物 1） 可海绵化miR-200c-3p，促进肿瘤坏死因子受体相关因子6 （tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAT-6） 的表达，使PDLC炎症反应加重，凋亡率增加且增殖率降低。

有学者构建了牙周炎中与铁死亡相关的ceRNA网络，结果发现：lnc NEAT1位于中心枢纽位置，这提示lnc NEAT1极有可能通过调控PDLC的铁死亡参与到牙周炎的进展中。铁死亡的特征是铁依赖性活性氧的积累，导致过度的脂质过氧化和细胞死亡。

还有研究发现尼古丁对PDLSC中lnc NEAT1和IL-8的表达有促进作用。吸烟是牙周炎的独立危险因素之一，该研究结果提示：在与吸烟有关的牙周炎的发展过程中，NEAT1可能参与了早期的炎症反应。Chen等的研究发现：在炎症微环境下，lnc‐MALAT1 （MALAT1， metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，人类肺腺癌转移相关转录本1） 可调控miR-769-5p， 影响HIF3A （hypoxiainducible factor 3 subunit Alpha，一种缺氧诱导因子） 的表达， 提高炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达量，抑制PDLC的细胞活力，上调凋亡相关蛋白Bax和caspase-3的水平，从而促进牙周组织损伤。

Deng等建立了LPS导致的牙周炎损伤模型，发现细胞增殖、创面愈合和成骨分化受到抑制，上调circ_0138959可促进细胞凋亡和炎症损伤，这种作用主要通过circ_0138959 靶向 miR-495-3p/TRAF6轴来实现。Wang等发现：circ_0099630可通过海绵化miR-212-5p抑制PDLC增殖和成骨分化。He等认为：circ_0084054可海绵化miR-508-3p，通过miR-508-3p/PTEN 信号轴使炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α表达增加，细胞凋亡比例降低，加重牙周组织炎症，促进牙周炎合并糖尿病的进展。

Wangzhou等的研究发现：在牙周炎影响的PDLSC中，lnc MAFG-AS1 （MAFG antisense 1） 表达下调，lnc MAFG-AS1可海绵化miR-146a，miR-146a 可以靶向Toll 样受体4 （toll-like receptor 4，TLR4），MAFG-AS1过表达导致TLR4上调并抑制PDLSC的增殖。TLR4是一类参与天然免疫的重要蛋白分子，也是连接特异性免疫和非特异性免疫的桥梁，是牙周炎的关键参与者，在此过程中介导多种促炎细胞因子如IL-6、IL-1β 和IL-18 的产生。

此外，Yu 等使用牙周炎患者分离的人PDLSC作为炎症微环境的细胞模型， 发现circMAP3K11 （MAP3K11， mitogen-activated proteinkinase kinase kinase 11，有丝分裂原活化蛋白激酶激酶 11） 可靶向miR-511-3p调节TLR4的表达，影响PDLSC的增殖、凋亡和迁移，抑制PDLSC的再生能力。Wang等发现小脑变性相关蛋白1反义转录物（cerebellar degeneration-related protein 1 antisense，CDR1as） 作为miR-7的海绵，可激活细胞外信号调控蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK） 信号通路，抑制PDLSC的增殖，从而加重牙周组织的炎症。

来源：范兴丽,潘乐,赵家园,等.竞争性内源性RNA在牙周炎中的作用及机制的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(03):317-322.