医脉通导读

本项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床2b期试验（ENLIGHTEN研究）显示，三重递质再摄取抑制剂Liafensine在ANK3阳性难治性抑郁症（TRD）患者中到达主要终点及所有次要终点，且总体耐受性良好，表明ANK3可作为Liafensine的预测性基因生物标志物，而Liafensine有望成为TRD的精准治疗药物。

ENLIGHTEN研究标志着精神医学领域首次成功开展基因生物标志物指导的临床试验，并在前瞻性研究中成功筛选出潜在获益的患者，为TRD开辟了新的治疗途径，是精神科精准医疗的重大突破。

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难治性抑郁症（TRD）以其高自杀率及共病率成为亟待解决的重要医疗需求。据估计，30%-55%的抑郁症患者符合TRD诊断标准。TRD患者往往对SSRIs及SNRIs治疗无反应，三重递质再摄取抑制剂有望成为新的治疗选择。

liafensine（DB104）是索元生物旗下多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的强效选择性抑制剂，同时是全球唯一一款真正意义上针对这三个单胺的首创新药（First-in-class）^[1]。针对先前IIb期试验患者血液样本提取的胚系DNA进行全基因组扫描后发现，单核苷酸多态性rs12217173状态与liafensine治疗TRD的疗效显著相关。rs12217173（又称DGM4）位于ANK3基因内，该基因的产物是一种主要在神经系统表达的支架蛋白，通过调节细胞膜蛋白在神经元信号传导中发挥关键作用，并与抑郁症等精神疾病相关。约20%的TRD患者呈ANK3生物标志物阳性，liafensine在该亚组中展现出显著优于对照的疗效；其余80%的ANK3阴性患者中，liafensine与对照组未见疗效差异。

ENLIGHTEN研究^[2]是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床2b期试验，旨在探讨liafensine每日口服1mg或2mg能否为ANK3阳性TRD患者带来获益。该研究于9月10日在线发表于JAMA Psychiatry（影响因子 15.9），首都医科大学附属北京安定医院王刚教授为第一作者及共同通讯作者。

图1 ENLIGHTEN研究的可视化摘要（来源：JAMA Psychiatry）

该研究于2022年7月至2024年3月在美国、加拿大和中国的58个中心开展，参与者年龄18-70岁，基于麻省总医院抗抑郁治疗问卷评估符合TRD诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表总分≥21分。参与者按1:1:1的比例随机分配至liafensine 1mg组、liafensine 2mg组或安慰剂组，治疗42天。疗效评估于第-1天（基线）、7、14、28和42天进行。

研究主要疗效终点为liafensine 1mg+2mg剂量合并组相较于安慰剂的MADRS总分自基线至第42天的变化，关键次要终点为临床总体印象量表严重程度（CGI-S）自基线至第42天的变化，其他次要终点包括第42天的临床总体印象量表改善（CGI-I）评分、希恩残疾量表（SDS）自基线至第42天的变化等。

研究结果

研究共纳入189例ANK3阳性TRD患者，188例（平均[SD]年龄 43.2[14.8]岁，女性63.3%）纳入安全性分析集；186例纳入完整分析集，liafensine 1mg组、2mg组、安慰剂组分别为62人、61人、63人。参与者基线17项汉密尔顿抑郁量表平均分25.1，平均使用过3.2种抗抑郁药物，抑郁症病程中位数7.8年。liafensine组和安慰剂组患者完成治疗的比例分别为84.0%和76.6%。

主要终点方面，liafensine剂量合并组MADRS总分自基线至第42天下降15.4分，安慰剂组为11.0分；liafensine较安慰剂展现有统计学意义和临床意义的显著优势，幅度为4.4分（95%CI -7.6 至-1.3；P=0.006），标准化效应量为0.42。liafensine 1mg组（平均差 −4.4；95%CI −7.9 至−0.8；P=0.02）和2mg组（平均差 −4.5；95%CI −8.1 至−0.9；P=0.02）均显著优于安慰剂，标准化效应量分别为0.41和0.44。

治疗仅1周，liafensine剂量合并组、1mg组、2mg组MADRS总分改善即显著优于安慰剂组（双侧P值分别为0.009、0.029、0.018），但作者指出该结果可能受到初始安慰剂效应的放大。

liafensine在三个次要终点上均显著优于安慰剂：与安慰剂相比，liafensine组CGI-S和SDS相对于基线的变化显示出约36%的改善；CGI-I为2.3，较安慰剂组改善0.6分。探索性结局指标（有效率、缓解率、快感缺失评分等）也展现出积极结果。

liafensine总体安全性和耐受性良好，与既往研究一致。liafensine组和安慰剂组报告至少1次TEAEs的患者比例分别为57.3%和56.3%，不良事件总体可耐受。liafensine组最常见（≥10%）的TEAE包括恶心（12.9%）、头痛（12.1%）和便秘（10.5%），安慰剂组为头痛（14.1%）和恶心（10.9%）。liafensine 1mg组、2mg组、安慰剂组因TEAEs退出研究的患者数量分别为0、5例、9例。未报告镇静、解离、呼吸抑制、5-羟色胺综合征或恶性综合征病例。

与安慰剂组相比，接受liafensine治疗的患者中未观察到具有临床意义的体重变化（第42天时平均[SD]变化值分别为-0.16[2.03]kg和0.07[1.89]kg），性功能障碍发生率也较低（3.2%）。

5名患者共报告了8例严重TEAE，其中liafensine组3人，安慰剂组2人。liafensine 2mg组报告一例死亡，但死因不明且与研究药物的相关性未确定。其余所有严重TEAE均被判定与研究治疗无关。

结论

ENLIGHTEN研究显示，liafensine可以显著改善ANK3阳性TRD患者的抑郁症状评分，第42天相较于安慰剂组的优势幅度为4.4分，0.42的效应量具有临床意义，也与先前2b期试验中ANK3阳性患者的结果高度一致（4.7分）。鉴于liafensine作用于多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的膜转运体，而ANK3基因产物将细胞骨架与膜转运体相连，liafensine改善抑郁存在合理的机制关联。liafensine具有良好的安全性和耐受性，未显示药物滥用风险、镇静作用、解离症状、呼吸抑制、代谢功能障碍、体重增加或显著的性功能障碍。针对ANK3阳性TRD患者，liafensine有望通过精准医疗实现更优的风险收益比。

上述结果表明，ANK3可作为liafensine的预测性基因生物标志物。这也标志着精神医学领域首次成功开展基因生物标志物指导的临床试验，在前瞻性研究中成功筛选出潜在获益的患者，为TRD开辟了新的治疗途径，是精神科精准医疗所取得的重大突破。

信源：

1. 索元生物. 重磅！索元生物通过精准医疗在治疗难治性抑郁症的国际临床试验中取得重大突破. 2024-04-08. https://www.denovobiopharma.com/news_info.html?id=155

2. Wang G, Aguado M, Spear MA, et al. ANK3 as a Novel Genetic Biomarker for Liafensine in Treatment-Resistant Depression: The ENLIGHTEN Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online September 10, 2025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.2416

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